La glutaminase 2 (GLS2) est un régulateur maître de la glutaminolyse. GLS2 convertit la glutamine en glutamate, jouant ainsi un rôle dans la production d’énergie cellulaire. GLS2 est abondant dans le foie et se trouve également dans les cellules β pancréatiques. Cependant, le rôle de GLS2 dans les îlots pancréatiques – dans lesquels les cellules ɑ- et β- sont présentes – associé au métabolisme du glucose est actuellement inconnu.
L’homéostasie du glucose est connue pour être maintenue par une interaction complexe et complexe entre le foie, les cellules β pancréatiques (qui fabriquent le glucagon), les cellules β pancréatiques (qui fabriquent l’insuline) et les organes associés, tels que les intestins, les muscles squelettiques et tissu adipeux.
Des chercheurs de l’Université de Chiba au Japon avaient précédemment identifié GLS2 comme un gène cible pour p53, fonctionnant ainsi comme un suppresseur de tumeur. Étant donné que le diabète et le cancer sont étroitement liés, ils ont décidé d’examiner plus avant le rôle du GLS2 spécifique aux cellules β dans l’homéostasie du glucose.
Dans la présente étude, ils ont découvert le rôle de GLS2 dans l’homéostasie du glucose. Ils l’ont fait en utilisant un modèle de souris, dans lequel GLS2 a été conditionnellement supprimé dans les cellules β pancréatiques, connues sous le nom de Gls2 Souris CKO, ainsi qu’un référentiel de données génétiques sur les îlots pancréatiques humains. Leurs conclusions ont été publiées en ligne dans Rapports scientifiques Volume 13 le 05 mai 2023. L’étude a été dirigée par Mme Hannah Deguchi-Horiuchi, doctorante et maître de conférences Sawako Suzuki et co-écrite par le professeur Koutaro Yokote de l’Université de Chiba.
« Nos travaux précédents ont identifié GLS2 comme une cible de p53, qui régit la ferroptose, et ont montré que GLS2 avait une fonction de suppression de tumeur invivo. Nous savions également que le métabolite GLS2 du glutamate régulait la production d’insuline stimulée par le glucose et avions émis l’hypothèse que l’enzyme avait un rôle à jouer dans l’homéostasie du glucose dans les îlots pancréatiques. Cette étude offre des informations importantes car le diabète et le cancer peuvent partager une base moléculaire commune dans leur pathogenèse », explique le Dr Suzuki concernant la motivation du groupe à poursuivre la recherche.
L’équipe de recherche a comparé homéostasie du glucose entre Gls2 Assommer (Gls2 CKO) et souris témoins (RIP-Cre). « Lorsqu’ils étaient nourris avec un régime riche en graisses, nous avons constaté que l’expression de GLS2 et de p53 augmentait dans les cellules β pancréatiques de souris RIP-Cre. À l’inverse, le Les souris Gls2 CKO ont développé un diabète sucré, une résistance à l’insuline et une production soutenue de glucose. Paradoxalement, la sécrétion d’insuline a été supprimée et la sécrétion de glucagon élevée malgré les niveaux élevés de glucose dans le sang chez les souris Gls2 CKO » dit le Dr Suzuki. « Cela montre que l’activité altérée de GLS2 entraîne l’apparition du diabète sucré en exacerbant la régulation perturbée de l’insuline et du glucagon. »
Les découvertes du groupe de recherche ont été validées dans des expériences séparées dans lesquelles GLS2 a été réduit au silence dans les cellules β pancréatiques générées à partir d’une lignée cellulaire de souris. Une fois de plus, la sécrétion d’insuline s’est avérée réduite. En outre, les données d’expression génique des cellules pancréatiques humaines des îlots de Langerhans provenant de donneurs diabétiques ont montré une augmentation de GLS2 expression. Enfin, conformément à la Gls2 données de souris knock-out, régulées à la baisse GLS2 dans les cellules β pancréatiques de donneurs diabétiques était paradoxalement liée à la suppression insuline et amélioré glucagon l’expression du gène.
Ces résultats montrent que le GLS2 des cellules β pancréatiques est impliqué de manière complexe dans la régulation des taux de glucose dans des conditions d’hyperglycémie. Mais y a-t-il des applications thérapeutiques à long terme pour ces recherches ?
En effet, cette étude souligne que le développement de médicaments diabétiques sur mesure doit intégrer les informations génétiques du patient ainsi que des données sur la glycémie, l’état métabolique, l’âge, la durée du diabète et les antécédents familiaux de la maladie. Le Dr Suzuki conclut, « Nous devons approfondir le métabolisme du glucose régulé par GLS2. Les patients porteurs d’altérations du gène de perte de fonction GLS2 pourraient intrinsèquement avoir le potentiel de développer un diabète sucré. À l’avenir, GLS2 pourrait même être une cible thérapeutique pour les patients souffrant de ce maladie invalidante. »