Le système immunitaire est une cible majeure des traitements contre le cancer. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et la thérapie cellulaire CAR-T peuvent améliorer considérablement les résultats de nombreux cancers. Mais pour environ 70 % des patients, ces thérapies ne fonctionnent pas.
Des chercheurs du Rogel Cancer Center de l'Université du Michigan ont découvert une raison clé pour laquelle certains cancers ne répondent pas à l'immunothérapie : un transporteur de métabolites dans le microenvironnement tumoral qui bloque un type clé de mort des cellules tumorales faisant partie intégrante de la réponse immunitaire.
Les cellules tumorales adaptent leurs mécanismes métaboliques pour échapper aux thérapies immunitaires. Comprendre le fonctionnement de ces mécanismes de résistance immunitaire peut fournir de nouvelles cibles pour affiner les traitements immunitaires afin qu’ils profitent à davantage de patients. Notre découverte est un pas dans cette direction. »
Weiping Zou, MD, Ph.D., auteur principal de l'étude, directeur du Centre d'excellence pour l'immunologie et l'immunothérapie du cancer au Rogel Cancer Center
Les chercheurs ont identifié SLC13A3 comme transporteur du métabolite itaconate dans les cellules tumorales, ce qui rend la cellule résistante à la ferroptose, une forme de mort cellulaire régulée. Zou et ses collègues ont été les premiers à signaler que la ferroptose immunorégulée se produit dans les cellules tumorales et joue un rôle clé dans l'immunothérapie du cancer, dans deux articles précédents.
Dans la nouvelle étude, publiée dans Cellule cancéreuseles chercheurs ont découvert que des niveaux élevés de SLC13A3 dans des échantillons de tumeurs de patients étaient associés à une mauvaise réponse à l'immunothérapie et à une faible survie globale des patients. Ils ont testé cela sur des échantillons de tumeurs provenant de patients atteints de plusieurs types de cancer provenant de plusieurs institutions.
Les chercheurs ont ensuite validé les résultats sur des modèles de souris porteuses de tumeurs dans lesquels la tumeur SLC13A3 avait été éliminée. La suppression de SLC13A3 a entraîné une réduction du développement et de la progression de la tumeur, tandis que la restauration de SLC13A3 a entraîné une progression de la tumeur. Ils ont également noté une augmentation du nombre de cellules immunitaires chez les souris chez lesquelles la tumeur SLC13A3 était supprimée, par rapport à celles exprimant SLC13A3.
En allant plus loin, les chercheurs ont découvert le mécanisme à l’origine de ce phénomène : les cellules tumorales utilisent SLC13A3 pour absorber un métabolite appelé itaconate. Ensuite, l’itaconate stimule un mécanisme de résistance à la ferroptose et rend les cellules tumorales résistantes à la mort cellulaire ferroptotique, devenant ainsi insensibles à l’immunothérapie.
L'itaconate est produit par les macrophages dans le microenvironnement tumoral, ce qui signifie qu'il existe une diaphonie néfaste entre les macrophages et les cellules tumorales via SLC13A3.
En collaboration avec Shaomeng Wang, MD, Ph.D., et son équipe, les chercheurs ont créé un modèle structurel de SLC13A3 pour cribler et identifier un inhibiteur potentiel, SLC13A3i, qui pourrait empêcher les cellules tumorales d'absorber l'itaconate et d'inverser la résistance à la ferroptose. Ils ont testé cet inhibiteur chez la souris en monothérapie et en association avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. L’inhibiteur SLC13A3 à lui seul a inversé la résistance à la ferroptose et traité les cancers chez la souris. En combinaison, les deux inhibiteurs ont bloqué la progression tumorale et renforcé l’efficacité du traitement immunitaire chez la souris.
« Nos études montrent que SLC13A3 joue un rôle clé dans le devenir des cellules tumorales et dans l'efficacité des traitements immunitaires contre le cancer. SLC13A3 est une cible prometteuse pour le développement d'inhibiteurs SLC13A3 cliniquement applicables qui pourraient rendre les thérapies immunitaires plus efficaces pour un plus grand nombre de patients », » dit Zou.
Auteurs supplémentaires : Heng Lin, Kole Tison, Yuheng Du, Paul Kirchhoff, Chan Kim, Weichao Wang, Hannah Yang, Michael Pitter, Jiali Yu, Peng Liao, Jiajia Zhou, Linda Vatan, Sara Grove, Shuang Wei, Thomas Vigil, Yatrik M .Shah, Richard Mortensen, Ilona Kryczek, Lana Garmire, Jwala P. Sivaccumar, Ashwin Kumar Ramesh, Ningyan Zhang, Zhiqiang An
Le financement de ce travail provient des subventions CA248430, CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470, R01CA148828, P30CA46592 et de la Fondation Welch du National Cancer Institute.
