Pour se développer, les tumeurs s’appuient sur une structure spécifique, le stroma tumoral. Cela comprend les vaisseaux sanguins, qui fournissent les nutriments nécessaires à la multiplication des cellules malades, et les vaisseaux lymphatiques, à travers lesquels ils migrent pour se métastaser. Le développement de vaisseaux lymphatiques – un mécanisme connu sous le nom de lymphangiogenèse – dans et autour d’une tumeur est donc de mauvais pronostic. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) a démontré comment les lymphocytes T « tueurs » utilisés en immunothérapie pour éliminer les cellules cancéreuses peuvent également détruire les vaisseaux lymphatiques tumoraux, réduisant ainsi fortement le risque de métastases. L’exploitation de cet effet synergique pourrait augmenter l’efficacité des traitements contre les cancers où la lymphangiogenèse est importante, comme le cancer colorectal, le mélanome ou le cancer du sein. Ces résultats sont à lire dans la revue Avancées scientifiques.
Le système lymphatique est la principale voie par laquelle les cellules cancéreuses se propagent dans le corps. Ils colonisent d’abord les ganglions lymphatiques sentinelles, puis se déplacent pour donner lieu à des métastases secondaires ailleurs dans le corps. Cependant, les thérapies pour bloquer la lymphangiogenèse tumorale ont jusqu’à présent été décevantes. « En effet, elles représentent aussi la voie pour certaines cellules immunitaires, les cellules dendritiques, de sortir de la tumeur et d’activer les cellules T tueuses anti-tumorales », explique Stéphanie Hugues, professeure associée au Département de pathologie et d’immunologie et à l’Université de Genève. Centre de recherche sur l’inflammation de la Faculté de médecine de l’UNIGE, qui a dirigé ces travaux. « Il faut donc trouver un équilibre afin d’inhiber ce mécanisme sans le bloquer totalement, et ainsi décrypter en détail son mode d’action ».
Identifier une cible unique
Pour ce faire, les scientifiques ont utilisé des lymphocytes T dits « tueurs » utilisés dans les protocoles d’immunothérapie. « Ces lymphocytes T sont des cellules immunitaires spécifiquement activées en laboratoire pour éliminer les cellules tumorales, avant d’être injectées aux patients », explique Laure Garnier, maître de conférences au laboratoire de Stéphanie Hugues et première auteure de ces travaux. »Ici, nous les avons injectés à des souris atteintes de mélanome. Et si, comme prévu, les lymphocytes tueurs détruisaient les cellules tumorales, ils attaquaient également les cellules endothéliales lymphatiques qui tapissent les vaisseaux lymphatiques. »
En effet, la destruction des cellules cancéreuses entraîne la libération d’antigènes tumoraux. Ces petites parties cancéreuses sont alors capturées par les cellules endothéliales lymphatiques qui, devenues porteuses de marqueurs d’identification tumorale, sont également reconnues comme ennemies par les lymphocytes T qui les attaquent. Ce mécanisme perturbe donc le système lymphatique associé à la tumeur pour réduire significativement le risque de métastase sans le bloquer entièrement.
L’équipe de recherche a confirmé ces résultats avec d’autres approches, comme la vaccination, qui vise à renforcer le système immunitaire.
« Nous avons également observé la destruction des cellules endothéliales lymphatiques, et par conséquent une diminution des métastases ganglionnaires, limitant ainsi le risque de métastases secondaires. De plus, cette action n’ayant lieu que dans le microenvironnement tumoral, aucun effet systémique n’est à craindre. »
Laure Garnier, premier auteur
Accroître les synergies en choisissant les bonnes armes
Comment renforcer cet effet sans compromettre l’action des cellules immunitaires, qui ont besoin des vaisseaux lymphatiques pour pénétrer dans la tumeur ? Il existe plusieurs options, comme intervenir une fois l’immunité établie, ou en conjonction avec des protocoles thérapeutiques où le système immunitaire est si fort que la limitation de la lymphangiogenèse n’altérerait pas son fonctionnement. »Néanmoins, nos résultats montrent que l’approche la plus efficace est d’utiliser des lymphocytes T tueurs générés en laboratoire, et donc prêts à attaquer, afin de contourner la première phase d’activation, qui peut s’avérer problématique », précise Stéphanie Hugues. .
Les immunothérapies restent complexes et ne sont utilisées que lorsque les traitements traditionnels se sont révélés peu concluants. »Même si elles sont très prometteuses, ces thérapies ne sont pas des solutions miracles et provoquent souvent des effets secondaires sévères. C’est pourquoi nous voulons comprendre les plus petits processus biologiques à l’œuvre », concluent les auteurs.
