Des chercheurs démontrent une stratégie potentiellement puissante pour traiter la mucoviscidose

Les scientifiques de l’UNC School of Medicine ont dirigé une collaboration de chercheurs pour démontrer une nouvelle stratégie potentiellement puissante pour le traitement de la mucoviscidose (FK) et potentiellement un large éventail d’autres maladies. Il implique de petites molécules d’acide nucléique appelées oligonucléotides qui peuvent corriger certains des défauts génétiques qui sous-tendent la mucoviscidose mais ne sont pas traités par les thérapies modulatrices existantes. Les chercheurs ont utilisé une nouvelle méthode d’administration qui surmonte les obstacles traditionnels à l’introduction d’oligonucléotides dans les cellules pulmonaires.

Comme les scientifiques l’ont rapporté dans le journal Recherche sur les acides nucléiques, ils ont démontré l’efficacité frappante de leur approche dans des cellules dérivées d’un patient CF et chez la souris.

Avec notre plate-forme d’administration d’oligonucléotides, nous avons pu restaurer l’activité de la protéine qui ne fonctionne pas normalement dans la mucoviscidose, et nous avons constaté un effet prolongé avec une seule dose modeste, nous sommes donc vraiment enthousiasmés par le potentiel de cette stratégie. »

Silvia Kreda, PhD, auteur principal de l’étude, professeur agrégé au département de médecine de l’UNC et au département de biochimie et biophysique de l’UNC, et membre du Marsico Lung Institute de la faculté de médecine de l’UNC

Kreda et son laboratoire ont collaboré à l’étude avec une équipe dirigée par Rudolph Juliano, PhD, Boshamer Distinguished Professor Emeritus au département de pharmacologie de l’UNC, et co-fondateur et directeur scientifique de la startup biotechnologique Initos Pharmaceuticals.

Aux États-Unis, environ 30 000 personnes sont atteintes de mucoviscidose, une maladie héréditaire dans laquelle des mutations génétiques provoquent l’absence fonctionnelle d’une protéine importante appelée CFTR. En l’absence de CFTR, le mucus qui tapisse les poumons et les voies respiratoires supérieures se déshydrate et devient très sensible aux infections bactériennes, qui surviennent fréquemment et entraînent des lésions pulmonaires progressives.

Les traitements de la mucoviscidose comprennent désormais des médicaments modulateurs CFTR, qui restaurent efficacement la fonction CFTR partielle dans de nombreux cas. Cependant, les modulateurs CFTR ne peuvent pas aider environ dix pour cent des patients atteints de mucoviscidose, souvent parce que le défaut génétique sous-jacent est du type connu sous le nom de défaut d’épissage.

CF et défauts d’épissage

L’épissage est un processus qui se produit lorsque les gènes sont copiés – ou transcrits – en brins temporaires d’ARN. Un complexe d’enzymes et d’autres molécules hache ensuite le brin d’ARN et les réassemble, généralement après avoir supprimé certains segments indésirables. L’épissage se produit pour la plupart des gènes humains, et les cellules peuvent réassembler les segments d’ARN de différentes manières afin que différentes versions d’une protéine puissent être fabriquées à partir d’un seul gène. Cependant, des défauts d’épissage peuvent entraîner de nombreuses maladies, y compris la mucoviscidose lorsque le transcrit génique de CFTR est mal épissé.

En principe, des oligonucléotides correctement conçus peuvent corriger certains types de défauts d’épissage. Ces dernières années, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé deux thérapies d’« oligonucléotide à commutation d’épissage » pour les maladies musculaires héréditaires.

Dans la pratique, cependant, l’introduction d’oligonucléotides dans les cellules et aux emplacements dans les cellules où ils peuvent corriger les défauts d’épissage de l’ARN a été extrêmement difficile pour certains organes.

« Il a été particulièrement difficile d’obtenir des concentrations importantes d’oligonucléotides dans les poumons pour cibler les maladies pulmonaires », a déclaré Kreda.

Les oligonucléotides thérapeutiques, lorsqu’ils sont injectés dans le sang, doivent exécuter un long défi de systèmes biologiques conçus pour protéger le corps des virus et autres molécules indésirables. Même lorsque les oligonucléotides pénètrent dans les cellules, le plus souvent, ils sont piégés dans des vésicules appelées endosomes et sont renvoyés à l’extérieur de la cellule ou dégradés par des enzymes avant de pouvoir faire leur travail.

Une nouvelle stratégie de livraison

La stratégie développée par Kreda, Juliano et leurs collègues surmonte ces obstacles en ajoutant deux nouvelles fonctionnalités aux oligonucléotides de commutation d’épissage : Premièrement, les oligonucléotides sont connectés à de courtes molécules de type protéine appelées peptides qui sont conçues pour les aider à se distribuer dans le corps. et entrer dans les cellules. Deuxièmement, il existe un traitement séparé avec de petites molécules appelées OEC, développé par Juliano et Initos, qui aident les oligonucléotides thérapeutiques à échapper à leur piégeage dans les endosomes.

Les chercheurs ont démontré cette approche combinée dans des cellules des voies respiratoires cultivées d’un patient humain atteint de mucoviscidose avec une mutation de défaut d’épissage commune.

« L’ajouter une seule fois à ces cellules, à une concentration relativement faible, a essentiellement corrigé le CFTR à un niveau de fonctionnement normal, sans aucun signe de toxicité pour les cellules », a déclaré Kreda.

Les résultats étaient bien meilleurs avec que sans OEC, et se sont améliorés avec la dose d’OEC.

Il n’y a pas de modèle murin pour le défaut d’épissage CF, mais les chercheurs ont testé avec succès leur approche générale en utilisant un oligonucléotide différent dans un modèle murin d’un défaut d’épissage affectant un gène rapporteur. Dans ces expériences, les chercheurs ont observé que la correction du défaut d’épissage dans les poumons de souris a duré au moins trois semaines après un seul traitement – ​​laissant entendre que les patients prenant de telles thérapies pourraient n’avoir besoin que d’un dosage sporadique.

Les chercheurs prévoient maintenant d’autres études précliniques de leur traitement potentiel contre la mucoviscidose en vue d’éventuels essais cliniques.