Des chercheurs de Munich et d'Ulm ont déterminé comment le coronavirus pandémique SARS-CoV-2 inhibe la synthèse des protéines dans les cellules infectées et ont montré qu'il désarme efficacement le système immunitaire inné du corps.
Bien que son nom soit relativement peu spécifique et en fait opaque, la protéine non structurale 1 (Nsp1) codée par le coronavirus SARS-Cov-2, qui est responsable de la pandémie actuelle, s'est maintenant avérée avoir un effet dévastateur sur les cellules hôtes. Nsp1 est en fait l'une des armes centrales utilisées par le virus pour assurer sa propre réplication et propagation chez les hôtes humains. Le Nsp1 a été identifié comme un facteur de virulence après l'apparition du coronavirus du SRAS apparenté il y a près de 20 ans, lorsqu'il a été démontré qu'il inhibait la synthèse des protéines dans les cellules infectées. Maintenant, des chercheurs basés à Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) à Munich et à l'hôpital universitaire d'Ulm ont découvert ce qui rend Nsp1 si puissant. Dans un article qui paraît dans le journal Science, ils décrivent en détail le mode d'action de la protéine.
Dans toutes les cellules biologiques, la tâche de synthèse des protéines est effectuée par des machines moléculaires complexes appelées ribosomes. Les ribosomes interagissent avec les ARN messagers (ARNm), qui servent de plans pour la synthèse des protéines, et traduisent la séquence nucléotidique de chaque ARNm en la séquence d'acides aminés de la protéine correspondante. La séquence d'acides aminés détermine à son tour la forme et la fonction biologique de chaque protéine individuelle. Les ribosomes se composent de deux sous-unités distinctes, et Nsp1 se lie à la plus petite – la sous-unité 40S. L'ARNm se lie initialement à la petite sous-unité, avant l'interaction de cette dernière avec la sous-unité 60S pour former la cavité à travers laquelle l'ARNm est ensuite enfilé.
La nouvelle étude montre qu'une extrémité de la protéine Nsp1 interagit avec la sous-unité 40S de telle manière qu'elle empêche la liaison de l'ARNm. À l'aide de la cryo-microscopie électronique à haute résolution, le professeur Roland Beckmann et ses collègues du LMU Gene Center ont montré en détail tridimensionnel comment Nsp1 se lie étroitement à une poche spécifique dans la petite sous-unité ribosomale et inhibe la formation de ribosomes fonctionnels. . D'autres expériences ont révélé que Nsp1 peut également interagir avec des états de configuration spécifiques du ribosome entièrement assemblé.
De plus, l'équipe dirigée par Konstantin Sparrer à l'hôpital universitaire d'Ulm a pu montrer que l'arrêt de la synthèse des protéines entraînait l'effondrement presque complet de l'une des principales lignes de défense de l'organisme contre le virus. Nsp1 inactive la réponse immunitaire innée en inhibant une cascade de signalisation vitale. Les auteurs de l'étude espèrent que les connaissances acquises permettront de trouver des moyens de neutraliser le nouveau coronavirus, et ainsi d'atténuer la gravité de la maladie respiratoire qu'il provoque. Une approche potentielle, disent-ils, serait de développer une molécule qui masque le site de liaison de la protéine virale. Cela devrait être faisable, car la poche de liaison Nsp1 elle-même ne semble pas avoir un rôle essentiel dans la fonction ribosomale.
La source:
Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen (LMU)
Référence du journal:
Thoms, M., et al. (2020) Base structurelle de l'arrêt de la traduction et de l'évasion immunitaire par la protéine Nsp1 du SRAS-CoV-2. Science. doi.org/10.1126/science.abc8665.
