Les petits ARN interférents (siARN) sont de nouveaux agents thérapeutiques qui peuvent être utilisés pour traiter un large éventail de maladies. Cela a conduit à une demande croissante de moyens sélectifs, efficaces et sûrs de délivrer des siARN dans les cellules. Désormais, dans le cadre d’une coopération entre les universités d’Amsterdam et de Leiden, des chercheurs ont développé des nanocages moléculaires dédiées à la délivrance d’ARNsi. Dans un article qui vient de paraître dans le Journal Chem, ils présentent des nanocages faciles à préparer et affichant des caractéristiques de distribution d’ARNsi réglables.
Les nanocages ont été développées dans le groupe de recherche pour la catalyse homogène, supramoléculaire et bio-inspirée du professeur Joost Reek et Bas de Bruin à l’Institut Van ‘t Hoff pour les sciences moléculaires de l’Université d’Amsterdam, et d’autres études dans le groupe du professeur Alexander Kros à l’Institut de chimie de Leiden. Les chercheurs ont été motivés par le potentiel des siARN en thérapie génique, qui nécessite la nécessité de systèmes de délivrance efficaces. Ils ont entrepris de développer des nanocages avec des groupes fonctionnels à l’extérieur, rendant les cages capables de lier des brins d’ARNsi. La liaison étant basée sur des liaisons réversibles, le siRNA peut en principe être libéré dans un environnement cellulaire. Pour explorer les caractéristiques de livraison de leurs nanocages, les chercheurs ont réalisé une étude en laboratoire en utilisant diverses cellules cancéreuses humaines.
Une gamme de nanocages
Les nanocages sont des constructions de petits blocs de construction moléculaires, appelés ligands ditopiques, qui sont connectés à l’aide d’atomes métalliques. Une cage typique se compose de 12 atomes métalliques et de 24 ligands, d’où l’abréviation M12L24. Les chercheurs ont conçu et synthétisé cinq ligands différents pour former des cages moléculaires avec différentes affinités de liaison aux siARN. Ils ont ensuite préparé une gamme de nanocages de liaison aux siARN en utilisant du platine ou du palladium comme métal de liaison. Les nanocages de palladium sont moins stables dans un environnement cellulaire, et la décomposition est l’un des mécanismes de libération de siARN.
Après avoir examiné les caractéristiques de la nanocage telles que la stabilité et la capacité de liaison des siARN, les caractéristiques de livraison ont été mises à l’épreuve dans des tests basés sur le silençage de la protéine fluorescente verte (GFP) médiée par les siARN. Les cages ont été utilisées pour délivrer des siARN aux cellules humaines exprimant la GFP, afin que les mesures de fluorescence puissent établir une délivrance réussie des siARN. Deux types de lignées cellulaires humaines ont été utilisées : HeLa et U2Os.
La composition de la cage détermine la livraison de siARN
À leur grande surprise, les chercheurs ont non seulement pu démontrer une délivrance satisfaisante d’ARNsi, mais ont également découvert une différenciation remarquable en fonction du métal utilisé dans la nanocage. Là où une nanocage Pt12L24 à base de platine a montré une délivrance très efficace d’ARNsi aux cellules U2OS, elle a montré peu d’efficacité pour HeLa. En revanche, la nanocage Pd12L24 à base de palladium, dérivée du même bloc de construction de ligand, a livré des siARN à HeLa mais pas à U2OS. Une telle différenciation n’a pas pu être observée dans les expériences où un système de délivrance appliqué commercialement (lipofectamine) a été utilisé. Les nanocages M12L24 introduisent ainsi la possibilité d’ajuster les caractéristiques de livraison des siARN en ajustant la composition de la nanocage.
Dans leur article Chem, les chercheurs considèrent cette caractéristique unique de sélectivité cellulaire des nanoparticules comme un ajout prometteur dans le domaine de la délivrance ciblée de matériel génique d’ARN, dont le plein potentiel reste à découvrir. Même si les résultats actuels ont été obtenus dans le cadre de recherches en laboratoire hautement contrôlées, ils s’attendent à ce que la délivrance d’ARN réglable de leurs nanocages engendre de futurs développements de nanomédicaments à ARN sélectifs hautement souhaitables.
