Le cancer du pancréas est très mortel: selon le National Cancer Institute, seulement 10% environ des patients restent en vie cinq ans après le diagnostic.
Maintenant, une étude préclinique du laboratoire de Marsha Moses, PhD à l'hôpital pour enfants de Boston, rapporte une régression tumorale marquée et durable dans un modèle de souris, en utilisant une combinaison anticorps-médicament hautement sélective et puissante.
Les résultats, publiés le 3 novembre dans la revue Science avancée, fournissent la base pour d'autres études précliniques pour faire progresser cette approche à la clinique, disent les chercheurs.
Le cancer du pancréas s'est avéré très difficile à traiter avec des médicaments. Non seulement les tumeurs ont un apport sanguin limité, ce qui rend difficile l'administration des médicaments, mais elles sont également entourées de stroma (un tissu conjonctif dense) et les cellules tumorales sont protégées par une matrice extracellulaire (un maillage de protéines et de glucides).
«Il peut être difficile d'introduire des médicaments dans ces tumeurs», déclare Moses, qui dirige le programme de biologie vasculaire à Boston Children's. «Nous avons développé un nouvel agent de chimio-immunothérapie qui reconnaît et pénètre de manière sélective les tumeurs pancréatiques mieux que d'autres agents thérapeutiques.
Dirigé par Jing Huang, PhD, le laboratoire de Moses a développé un conjugué anticorps-médicament, ou ADC, composé de deux parties: un anticorps qui abrite sélectivement une molécule à la surface des cellules cancéreuses du pancréas, connue sous le nom d'ICAM1, et un médicament toxique pour cellules cancéreuses. Les cellules portant ICAM1 à leur surface sont tuées par le médicament, tandis que les cellules normales sont épargnées.
La taille de l'ADC est similaire à la taille d'un seul anticorps: moins de 10 nanomètres. En raison de ce très petit diamètre, il peut pénétrer le stroma et atteindre les cellules tumorales pancréatiques mieux que d'autres traitements novateurs tels que l'immunothérapie à cellules T ou les nanomédicaments. «
Peng Guo, PhD, Laboratoire Moses, co-auteur de l'étude,
Sélection rationnelle des anticorps et des médicaments
L'équipe a choisi ICAM1 comme cible pour les anticorps ADC après avoir criblé la surface de la tumeur pour des dizaines de protéines différentes. En 2014, le laboratoire Moses a montré des niveaux élevés d'ICAM1 sur les cancers du sein triple négatifs, et il est également abondant sur les mélanomes et les cancers de la thyroïde.
L'équipe a effectué un dépistage non biaisé similaire pour sélectionner le meilleur médicament à inclure dans l'ADC. à partir d'un pool de médicaments déjà utilisés en clinique. Ils ont testé quatre ADC candidats dans deux lignées de cellules cancéreuses pancréatiques humaines ainsi que dans des cellules pancréatiques normales.
Les ADC combinant les anticorps ICAM1 avec le médicament cytotoxique DM1 (mertansine), utilisé en clinique dans le cancer du sein HER2-positif, étaient les plus efficaces pour tuer les cellules tumorales, fonctionnant mieux que les autres médicaments ADC. La combinaison d'anticorps DM1-ICAM1 n'a pas endommagé les cellules pancréatiques non cancéreuses qui ne produisent pas d'ICAM-1.
Rétrécissement des tumeurs pancréatiques
L'équipe a ensuite randomisé des souris atteintes de tumeurs pancréatiques pour recevoir l'un des quatre traitements, administrés sous forme d'injections systémiques: le conjugué d'anticorps DM1-ICAM1, le DM1 lié à un anticorps non ciblant (IgG), la gemcitabine (un médicament de chimiothérapie de première intention utilisé dans le pancréas cancer) ou un traitement factice.
Par rapport aux autres groupes, les souris recevant le conjugué d'anticorps DM1-ICAM1 ont présenté une réduction significative de la taille de la tumeur qui a persisté au cours de l'étude de 14 semaines, même après seulement deux doses. Le traitement a également inhibé efficacement les métastases aux organes normaux, notamment les poumons, le foie et la rate. Aucune toxicité n'a été observée, évaluée par pesée des animaux et par analyse pathologique de leurs organes.
Surveillance tumorale non invasive
Enfin, Huang a développé une technique d'imagerie moléculaire de la tumeur basée sur l'IRM pour compléter la thérapie ICAM1 ADC, confirmant la présence d'ICAM1 sur la tumeur sans avoir besoin d'une biopsie invasive. Cela pourrait potentiellement aider à prédire l'effet du traitement et à surveiller les changements au fil du temps. À terme, Moses espère être en mesure de surveiller l'effet du traitement à l'aide de deux biomarqueurs urinaires non invasifs précédemment rapportés par l'équipe.
Alors que d'autres ADC ont été testés dans le cancer du pancréas, aucun n'a montré une efficacité suffisante en clinique et a également entraîné une toxicité hors cible, dit Moses. «La précision de notre approche vient à la fois du ciblage spécifique et de la capacité de surveiller ce ciblage par IRM», dit-elle.
L'ADC ICAM1-DM1 fait partie d'un portefeuille de systèmes de délivrance de médicaments anticancéreux ciblés et brevetés en cours de développement dans le laboratoire de Moses; d'autres incluent les nanolipogels, les liposomes et les exosomes.
La source:
Hôpital pour enfants de Boston
Référence du journal:
Huang, J., et al. (2020) Un conjugué d'anticorps ICAM1 conçu de manière rationnelle pour le cancer du pancréas. Science avancée. doi.org/10.1002/advs.202002852.
