Des chercheurs développent une nouvelle approche thérapeutique contre la MPOC

Revu par Emily Henderson, B.Sc.4 novembre 2020

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est l'une des maladies les plus courantes et les plus mortelles au monde. Jusqu'à aujourd'hui, la MPOC n'est pas curable. Des chercheurs du Helmholtz Zentrum München et du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) ont maintenant réussi à guérir la BPCO chez des souris exposées à la fumée de cigarette chronique. Leur objectif est de tester la nouvelle approche thérapeutique dans des essais cliniques humains au cours des prochaines années.

Plus de 250 millions de personnes souffrent de BPCO, une maladie pulmonaire inflammatoire progressive. Sur la liste des causes de décès les plus fréquentes dans le monde, la MPOC se classe au troisième rang derrière les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. La principale cause de la MPOC est l'exposition à la fumée de cigarette. Quatre-vingt dix pour cent des patients atteints de MPOC sont ou ont été des fumeurs chroniques. D'autres facteurs de risque comprennent l'exposition à la pollution atmosphérique.

Malgré des efforts de recherche intensifs, il n'existe aucun remède contre la MPOC. La fibrose et la mort des cellules épithéliales pulmonaires qui en résultent sont des caractéristiques clés de la MPOC, empêchant les patients de respirer efficacement. Les thérapies actuelles se concentrent sur le soulagement des symptômes (principalement l'essoufflement et la toux avec mucosités) et la réduction de la progression de la maladie et de ses comorbidités (principalement la fonte musculaire). Dans les cas graves, les patients ont besoin d'une transplantation pulmonaire.

Focus sur la régénération tissulaire

L'un des plus gros problèmes de la MPOC est que le poumon ne peut pas se régénérer. Par conséquent, un traitement qui guérit la maladie doit se concentrer sur la régénération des tissus pulmonaires et le blocage de la mort des cellules épithéliales pulmonaires. « 

Dr Ali Önder Yildirim, directeur de l'Institut de biologie et des maladies pulmonaires à Helmholtz Zentrum München et responsable de la nouvelle étude

En 2009, le groupe de recherche d'Univ. Le professeur Mathias Heikenwälder du DKFZ a empêché les tissus hépatiques de l'inflammation chronique et de la fibrose. Ils avaient atteint cet objectif en bloquant la voie de signalisation du récepteur bêta de la lymphotoxine dans le foie, responsable de l'activation et de l'organisation des cellules immunitaires ainsi que de l'inflammation chronique du foie conduisant à la fibrose. «C'est pourquoi nous soupçonnons depuis longtemps que le blocage du récepteur bêta de la lymphotoxine pourrait également jouer un rôle dans les processus de régénération d'autres organes», explique Heikenwälder.

Le développement de maladies du foie et des poumons présente de nombreuses similitudes. Dans la BPCO, les cellules immunitaires forment des structures nouvellement organisées dans le poumon, appelées follicules tertiaires, qui sont connues pour jouer un rôle important dans la progression de la maladie. La formation de ces follicules nécessite l'activation du récepteur bêta de la lymphotoxine dans le poumon – le même récepteur qui a été ciblé dans l'étude de Heikenwälder dans le foie. «Nous voulions enquêter sur le rôle de ce récepteur et sa signalisation dans la BPCO et si nous pourrions être en mesure de l'utiliser dans un cadre thérapeutique», explique Yildirim. Les chercheurs ont donc bloqué la signalisation du récepteur bêta de la lymphotoxine dans les poumons de souris qui avaient développé des follicules de cellules immunitaires typiques de la BPCO induite par la fumée, une fibrose et la mort des cellules épithéliales pulmonaires.

Restauration complète du tissu pulmonaire chez la souris

Le résultat: le blocage de la signalisation du récepteur bêta de la lymphotoxine dans les tissus pulmonaires de souris a perturbé la formation des follicules des cellules immunitaires, a empêché la mort des cellules épithéliales pulmonaires et, de manière surprenante, a déclenché en même temps la régénération des tissus pulmonaires. «Le poumon de ces souris s'est régénéré malgré l'exposition continue à la fumée de cigarette chronique. Nous avons observé une restauration complète du tissu pulmonaire», explique le Dr Thomas M. Conlon, membre du groupe de Yildirim à Helmholtz Zentrum München. « De plus, à mesure que les poumons des souris guérissaient, les comorbidités telles que la fonte musculaire se sont également améliorées. »

Les chercheurs ont découvert que la régénération des cellules épithéliales pulmonaires compromises est induite par la soi-disant signalisation Wnt qui est automatiquement activée par le blocage de la signalisation du récepteur bêta de la lymphotoxine dans ces cellules. «La signalisation Wnt est une voie essentielle pour le développement pulmonaire. Dans la BPCO, elle est désactivée, ce qui empêche le tissu pulmonaire de se réparer et de se régénérer», explique Heikenwälder. Dans des expériences précédentes, il a été prouvé que la réactivation de la signalisation Wnt chez la souris induisait la réparation pulmonaire.

Nouvelle approche thérapeutique

«Cela pourrait devenir une nouvelle approche thérapeutique pour la BPCO. Notre idée est de développer des bêtabloquants de la lymphotoxine pour la BPCO qui réduisent la mort des cellules épithéliales pulmonaires et l'inflammation pulmonaire. L'activation automatique de la signalisation Wnt pourrait alors induire la régénération des tissus pulmonaires», déclare Yildirim.In premières expériences précliniques, le groupe a montré que la signalisation du récepteur bêta de la lymphotoxine dans le tissu pulmonaire humain est identique à la signalisation chez la souris. Cela offre un grand potentiel pour la mise en œuvre d'approches de médecine régénérative pulmonaire en clinique. Pour atteindre cet objectif ultime, les chercheurs visent à tester cette nouvelle approche thérapeutique publiée dans la revue Nature dans des essais cliniques humains au cours des prochaines années.