La tuberculose est ancienne, ancienne même. La maladie bactérienne infectieuse qui a frappé les Israélites de l’Ancien Testament et a fait tomber les pharaons a finalement été stoppée par les vaccinations, les antibiotiques et les mesures de santé publique comme l’isolement, mais elle n’a pas encore été guérie. Plus d’un million de personnes dans le monde meurent encore chaque année de la tuberculose.
Maintenant, une équipe de recherche dirigée par l’Université de Boston a trouvé un moyen de modifier les cellules immunitaires pour mieux combattre la maladie et – ; avec le soutien et le financement appropriés – ; ils disent qu’elle pourrait être prête pour des essais cliniques dès l’année prochaine. Dans une étude publiée dans Avancées scientifiquesles chercheurs ont identifié les signatures génétiques des globules blancs sensibles et résistants à la tuberculose, appelés macrophages, puis ont testé la capacité de différents composés à transformer les cellules vulnérables en cellules plus résilientes.
Le vaccin contre la tuberculose n’est pas vraiment efficace à 100 pour cent et la résistance aux antibiotiques devient de plus en plus répandue. »
Igor Kramnik, auteur correspondant de l’étude et professeur agrégé de médecine de la BU Chobanian & Avedisian School of Medicine
L’approche de son équipe pourrait ajouter une autre arme à l’arsenal de lutte contre la tuberculose : une thérapie dirigée par l’hôte, une manière d’aider l’organisme à mieux contrôler l’infection et à réduire l’inflammation liée à la maladie. « C’est une façon de traiter l’hôte, le patient, plutôt que de se concentrer sur l’agent pathogène. » Le projet a combiné des études en laboratoire dans les laboratoires nationaux des maladies infectieuses émergentes (NEIDL) de la BU avec un audit de données massives sur les composés potentiels par des scientifiques de l’University College de Dublin, en Irlande.
« La tuberculose, comme le disait un de mes collègues, nous a étudiés bien plus longtemps que nous ne l’avons étudiée », explique Kramnik, qui est également enquêteur du NEIDL. « C’est une maladie grave et complexe et nos interventions standards ne sont que partiellement efficaces ; aucune d’entre elles n’est suffisante pour éradiquer la maladie. »
Mais les derniers travaux pourraient contribuer à changer cela, selon Shivraj M. Yabaji, chercheur postdoctoral au NEIDL.
« Nous espérons que nos recherches contribueront au développement de traitements plus efficaces contre la tuberculose en comprenant mieux comment ajuster les états d’activation des cellules immunitaires », déclare Yabaji, l’auteur principal de l’article. « Cela pourrait potentiellement conduire à des thérapies ciblant l’immunité de l’hôte contre la tuberculose. »
Vaccin antituberculeux faible, résistance croissante aux antimicrobiens
La cause de la tuberculose est une bactérie appelée Mycobacterium tuberculosis-;un minuscule germe en forme de bâtonnet de moins de 0,5 micromètre de diamètre. Transmis par une toux, un éternuement ou même simplement une conversation, il peut provoquer des symptômes tels que de la fièvre, une perte de poids et des douleurs thoraciques. En 2021, selon les chiffres disponibles les plus récents, plus de 10 millions de personnes dans le monde sont tombées malades de la tuberculose, la maladie concentrant généralement ses attaques sur leurs poumons.
Depuis 100 ans, un vaccin – le bacille Calmette-Guérin (BCG) – constitue la première ligne de défense contre la tuberculose, quoique quelque peu délabrée. Une étude récente de l’Université de Boston a montré que le BCG a un impact limité : les chercheurs ont constaté qu’il n’était efficace qu’à environ 37 % chez les enfants de moins de cinq ans et n’offrait aucune protection aux adolescents et aux adultes. Et les antibiotiques, qui constituent la solution de rechange pour ceux qui sont infectés, perdent de leur pouvoir. Selon l’Organisation mondiale de la santé, « la tuberculose pharmacorésistante est un contributeur majeur à la résistance aux antimicrobiens dans le monde et continue de constituer une menace pour la santé publique » ; il rapporte qu’environ 500 000 personnes meurent chaque année de tuberculose pharmacorésistante.
Kramnik étudie la tuberculose depuis 30 ans, même s’il s’attendait initialement à ne passer que quelques années à l’examiner attentivement avant de se concentrer sur la biologie des tumeurs.
« Je pensais que la tuberculose serait un bon tremplin, mais je suis toujours là, essayant de la comprendre », dit-il. « C’est une maladie très différente des autres. Considérer la tuberculose comme une bataille entre un agent pathogène et un hôte n’est pas vraiment productif. Ce à quoi nous sommes probablement confrontés est une coexistence raffinée au cours de l’évolution d’un agent pathogène et d’un hôte qui conduit finalement à maladie incurable à son stade terminal. »
Un nouveau traitement pour renforcer les défenses naturelles contre la tuberculose
L’un des plus grands mystères de la tuberculose est de savoir pourquoi certaines personnes tombent malades alors que la plupart d’autres ne le sont pas. en particulier, pourquoi tant de patients évitent d’abord l’infection, puis finissent par y succomber. Kramnik s’intéresse également à la raison pour laquelle la bactérie est si déterminée à détruire les poumons, ce qui permet sa transmission par des aérosols infectieux. Dans des études récentes, son laboratoire a utilisé des modèles expérimentaux de souris, qui imitent ce qui arrive aux humains lorsqu’ils contractent la tuberculose, pour tenter de fournir des réponses.
« Tout cela nous a amené à identifier l’importance des cellules macrophages en tant que déterminants majeurs, régulateurs et contrôleurs de la réponse immunitaire locale dans les poumons », dit-il, « et en tant que cellule majeure qui affecte la susceptibilité en cas d’infection croissante. »
Les macrophages ont généralement deux états de lutte contre la maladie, explique Kramnik : un état actif qui s’attaque et élimine les intrus pathogènes, et un état régénérateur qui aide à reconstruire les tissus après une infection. Il a découvert que dans le cas de la tuberculose, les cellules peuvent rester coincées dans un mode de combat hyperactif, mais inefficace : une réponse inflammatoire persistante et dommageable qui blesse le corps, mais n’élimine pas l’agent pathogène. Dans la dernière étude, Kramnik, Yabaji et leurs collègues ont utilisé des modèles murins pour rechercher des moyens de désactiver cette réponse et d’aider les macrophages à fonctionner plus efficacement.
Pour commencer, ils ont utilisé le séquençage de l’ARN ; une méthode pour identifier exactement quels gènes sont exprimés ou activés ; en espérant que cela les aiderait à se concentrer sur la « signature génétique qui différencie les états d’activation normaux/résistants et aberrants/sensibles », dit Kramnik. À l’aide d’un test développé en collaboration avec le co-auteur de l’étude Alexander A. Gimelbrant, chercheur à l’Institut Altius des sciences biomédicales basé à Seattle, l’équipe a mesuré simultanément l’expression de 46 gènes différents qui représentaient cette signature. « Cela nous a permis d’examiner les modèles d’expression des gènes plutôt que les gènes individuels pour caractériser les états cellulaires et leurs changements en réponse aux traitements. » Ils ont ensuite testé une gamme de médicaments pour voir si l’un d’eux perturberait ou modifierait l’expression des gènes.
Certaines molécules ont fonctionné mieux que d’autres, mais aucune n’a pu à elle seule faire passer un macrophage d’un état vulnérable à la tuberculose à un état résistant à la tuberculose. Pour découvrir une combinaison potentielle qui fonctionnerait en synergie, l’équipe de laboratoire a envoyé toutes ses données à des chercheurs de l’University College Dublin, en Irlande, qui avaient développé un algorithme d’apprentissage automatique qu’ils pourraient utiliser pour prédire si des combinaisons particulières de médicaments seraient plus efficaces. efficace. « Nous sommes ensuite retournés sur le banc et avons testé ces prédictions », explique Kramnik.
Ils ont découvert que deux molécules qui se sont révélées prometteuses en tant que traitements contre le cancer, le Rocaglamide A (RocA) et un inhibiteur de la kinase N-terminale c-Jun (JNK), ont formé un partenariat particulièrement bon. Ensemble, ils ont contribué à entraver les signaux cellulaires liés à l’inflammation et au stress, tout en renforçant les voies qui transportent les signaux de résistance au stress. « Ils seraient de bons candidats pour des essais cliniques, ce qui pourrait changer le traitement médical de la tuberculose », explique Kramnik.
Les chercheurs ont également découvert que l’utilisation des deux ensemble leur permettait de réduire la dose efficace de RocA, qui peut être potentiellement toxique à des niveaux plus élevés. Kramnik affirme que leurs résultats montrent comment augmenter « l’efficacité thérapeutique à des doses de médicament plus faibles et diminuer les effets secondaires toxiques. Ceci est particulièrement important pour les maladies chroniques qui nécessitent des traitements de longue durée, comme la tuberculose ».
Bien que l’équipe soit prête à faire avancer la recherche, la mise à l’essai de toute thérapie nécessiterait un nouveau soutien, qu’il vienne d’une société pharmaceutique ou d’une autre institution. « Nous serons en mesure », déclare Kramnik, « de collaborer avec des personnes capables de l’apporter à la clinique. C’est notre objectif. »
