En décembre 2019, l’émergence d’un nouveau coronavirus à Wuhan, en Chine, identifié plus tard comme le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a été signalée. En raison de la forte transmission mondiale du virus, le 11 mars 2020, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) était pandémique.
Les scientifiques ont caractérisé le SRAS-CoV-2 et ont rapporté qu’il s’agit d’un virus à ARN simple brin de sens positif avec un génome d’environ 29 kb, et il appartient à la famille Coronaviridae. D’autres virus de la même famille qui ont des antécédents d’épidémies sont le SRAS-CoV et le MERS-CoV. Des données récentes ont révélé que, dans le monde, ce virus a déjà infecté plus de 145 millions d’individus et a coûté la vie à environ 3,07 millions de personnes. Récemment, des programmes de vaccination ont été lancés dans de nombreux pays, mais la demande est supérieure à l’offre. En outre, l’incidence de variantes plus virulentes du SRAS-CoV-2 qui pourraient échapper à la réponse immunitaire induite par le vaccin suscite des inquiétudes parmi les scientifiques et les autorités de santé publique. Ainsi, le développement de thérapies efficaces contre le COVID-19 qui peuvent atténuer la gravité de la maladie est extrêmement important.
Une approche consiste à identifier les médicaments déjà disponibles dans le commerce qui pourraient être efficaces pour le traitement du COVID-19. Ceci est possible en établissant une série d’écrans réutilisables de différentes tailles. Dans ce contexte, ReFRAME, qui avait examiné environ 12 000 bibliothèques de composés, est considéré comme le plus grand écran de réutilisation à ce jour. Bien que des études similaires antérieures aient identifié avec succès plusieurs composés qui sont des inhibiteurs de PIKfyve, des inhibiteurs de protéase (MG132), des inhibiteurs de kinase et de la cyclosporine, une évaluation plus détaillée de ces composés est nécessaire.
Une nouvelle étude a été publiée sur le bioRxiv* serveur de pré-impression, qui traite le criblage de la bibliothèque DRH (Drug Repurposing Hub) pour identifier les petits composés capables d’inhiber le SARS-CoV-2 en utilisant les deux in vitro et in vivo études expérimentales. Ces molécules pourraient être utilisées pour concevoir un nouveau système thérapeutique contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
La bibliothèque DRH comprend 6 710 composés qui sont pour la plupart approuvés par la Food and Drug Administration (FDA). Certains des composés présents dans la bibliothèque sont entrés dans les essais cliniques ou sont largement caractérisés dans des études précliniques. En outre, il se compose de molécules structurellement apparentées avec des motifs moléculaires conservés, avec une base de données bien annotée pour les cibles de médicaments hôtes, ce qui aide à la compréhension préliminaire de l’activité structurelle des composés et détermine également les sites cibles de l’hôte. Ces données sont extrêmement importantes pour la conception de médicaments contre le SRAS-CoV-2.
Le criblage principal permet d’identifier tous les composés classés en fonction de leur activité, les composés actifs les plus forts sont placés à un rang supérieur, suivis des composés les plus faibles. Cette étude est une continuation des études informatiques précédentes qui avaient établi des réseaux de protéines associées au SRAS-CoV-2, qui peuvent être utilisés dans la conception de nouveaux médicaments. Dans cette étude, seuls 200 composés actifs, sur les 6710 petites molécules, pourraient inhiber l’infection par le SRAS-CoV-2. En outre, seuls 40 composés, dont la proscillaridine, l’émétine, l’obatoclax, la sangivamycine, l’omipalisib et le BAY2402234, ont été déterminés comme inhibiteurs de la réplication du SARS-CoV-2 avec des mécanismes variés. Le composé le plus puissant atteignant un rang de premier plan dans les études informatiques a été évalué en outre à l’aide de dosages orthogonaux. Ces analyses ont été menées dans des modèles de tissus à base de cellules primaires humaines et des lignées cellulaires humaines (cellules Huh-7 et A549).
L’étude actuelle a confirmé l’activité de plusieurs composés précédemment identifiés tels que les inhibiteurs de PIKfyve, les cathepsines et la synthèse des protéines, et sont reconnus comme des agents prometteurs pour le traitement du COVID-19. Cependant, l’obatoclax était la petite molécule la plus importante qui restait constamment active dans tous les tests cellulaires. Ce composé a été principalement utilisé dans le traitement du cancer en raison de ses effets inhibiteurs du domaine 3 d’homologie BCL-2, de l’apoptose et de l’élévation de l’autophagie. Sept autres inhibiteurs de BCL-2 testés dans cette étude se sont révélés inactifs ou faibles. Dans un modèle d’infection de souris, l’obatoclax s’est avéré capable de réduire les titres de SARS-CoV-2 jusqu’à dix fois. Une telle diminution de la charge virale peut être associée à une diminution de la mortalité chez les patients COVID-19.
La présente étude a révélé une classe de composés qui n’ont pas été précédemment identifiés comme étant efficaces contre COVID-19, en tant qu’inhibiteurs de BET. Des études antérieures ont rapporté qu’il existe quatre protéines BET auxquelles la protéine du virus E est attachée. La protéine du virus E est associée à l’assemblage et au bourgeonnement de coronavirus nouvellement formés à partir de la cellule. Des études antérieures ont rapporté que le trafic endosomal est la voie d’entrée vitale et le point de réplication de la plupart des virus, y compris le coronavirus. La recherche actuelle a identifié l’apilimod comme un composé inhibiteur efficace qui peut être utilisé comme agent thérapeutique pour le SRAS-CoV-2. Deux des composés rapportés dans cette recherche, l’apilimod et le VBY-825, ont chevauché les analyses qui impliquaient la bibliothèque ReFRAME.
Les résultats de la recherche actuelle ont révélé que la réutilisation des médicaments est un outil important qui aide à identifier rapidement les médicaments efficaces, ce qui pourrait aider à prévenir le COVID-19. Cependant, avant l’utilisation, les résultats du calcul doivent être validés avec in vitro et in vivo des études et des essais cliniques supplémentaires doivent être menés pour une validation appropriée.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
