Et si nous pouvions utiliser le sous-produit du cancer pour fabriquer des médicaments qui détruisent les cellules tumorales de l’intérieur ? C’est exactement ce qu’ont fait Katsunori Tanaka et son équipe au RIKEN Pioneering Research Institute (PRI) au Japon. Publié dans Communications naturellesl’étude de validation de principe décrit comment un composé synthétique utilise l’excès de monoxyde de carbone produit dans les cellules tumorales pour déclencher la production de médicaments anticancéreux au sein des cellules elles-mêmes. Les méthodes de traitement basées sur cette technique seraient idéales car elles ciblent sélectivement les tumeurs et évitent de nuire aux cellules saines.
La notion
Pour que le traitement du cancer soit le plus efficace possible, il doit tuer le cancer sans produire d’effets secondaires nocifs. Pour les chimiothérapies traditionnelles, les effets secondaires peuvent s’avérer tout aussi nocifs que le cancer. Tanaka et des chercheurs partageant les mêmes idées tentent d’améliorer les traitements en concevant de nouvelles technologies ciblant sélectivement les tumeurs. Chez RIKEN, plutôt que d’injecter au corps des médicaments anticancéreux, l’objectif de Tanaka est d’injecter aux patients des composés inoffensifs qui peuvent être utilisés pour fabriquer des médicaments à la volée après avoir été captés par les cellules cancéreuses.
La plupart d’entre nous connaissent le monoxyde de carbone, un gaz toxique couramment produit par la combustion de l’essence dans les moteurs de voiture. Récemment, des recherches ont montré que de nombreux types de cellules cancéreuses produisent également ce gaz. Cela fait du monoxyde de carbone une sorte de biomarqueur du cancer, mais seulement s’il peut être détecté. Dans les expériences récemment publiées, des scientifiques du laboratoire de chimie synthétique biofonctionnelle du RIKEN PRI ont testé un système permettant d’introduire un catalyseur métallique dans les cellules, puis de l’utiliser avec un excès de monoxyde de carbone pour fabriquer un composé bioactif toxique. Étant donné que les cellules cancéreuses ont un excès de monoxyde de carbone, contrairement aux cellules saines, seules les cellules cancéreuses sont exposées au médicament cytotoxique.
Conception du système d’administration de médicaments
L’équipe s’est concentrée sur le monoxyde de carbone car il peut être utilisé par des complexes organométalliques appelés palladacycles pour fabriquer le composé organique phénanthridinone. Plusieurs dérivés de la phénanthridinone sont cytotoxiques, c’est-à-dire qu’ils tuent les cellules, et ont déjà été utilisés dans des médicaments anticancéreux. Mais le simple fait de placer des palladacycles à l’intérieur d’une cellule tumorale ne fait rien car le catalyseur métallique au centre est rapidement détruit par des molécules spéciales à l’intérieur des cellules, comme le glutathion.
Pour surmonter ce problème, Tanaka s’est tourné vers la spécialité unique de son laboratoire : in vivo réactions catalysées par les métaux. S’appuyant sur leurs études précédentes, ils ont placé un palladacycle dans l’albumine, une protéine courante présente dans le sang. Le complexe albumine-palladacycle peut ainsi voyager en toute sécurité dans le sang et, lorsqu’il pénètre dans les cellules, le catalyseur métal-palladium est protégé.
La preuve de concept
Les chercheurs ont testé ce système à plusieurs étapes. Tout d’abord, ils ont examiné une collection de palladacycles pour trouver celui qui produisait le plus de phénanthridinone. Ensuite, ils ont incubé le complexe albumine-palladacycle pendant 48 heures avec des lignées cellulaires humaines de cancer du foie, du col de l’utérus, du sein ou du poumon, ainsi qu’avec une lignée cellulaire non cancéreuse. Après 48 heures, ils ont détecté le produit recherché dans les lignées cancéreuses, mais pas dans les cellules normales. Cela a montré à la fois que le complexe protégeait le catalyseur du glutathion et que le ciblage était réussi – la réaction ne se produisait que dans les cellules cancéreuses. Quelques ajustements ont permis au produit de se détacher du complexe et de se déplacer librement dans la cellule.
Une fois cela confirmé, ils ont modifié le complexe albumine-palladacycle afin que la réaction produise un type spécifique de phénanthridinone hautement toxique et utilisée dans les médicaments anticancéreux. Lors de tests sur la lignée cellulaire du cancer du foie, ils ont observé que le médicament était produit à l’intérieur des cellules, qui souffraient ensuite des effets toxiques du médicament.
Le monoxyde de carbone dans le sang était un sujet de préoccupation potentiel, car le déclenchement accidentel de la production du toxique dans le sang pendant le transport tuerait les cellules sanguines avant qu’elles n’arrivent à l’emplacement cible. Cependant, lors des tests, le sang est resté exempt de médicament, probablement parce que le monoxyde de carbone présent dans le sang est lié à l’hémoglobine, le rendant indisponible pour la réaction.
Ce travail représente une avancée importante en thérapeutique in vivo chimie synthétique. Dans notre stratégie thérapeutique, les molécules naturellement présentes ou générées dans le corps, y compris les métabolites associés à la maladie, sont utilisées comme matières premières chimiques endogènes pour synthétiser des molécules thérapeutiques directement sur le site de la maladie.
Katsunori Tanaka, Institut de recherche pionnier RIKEN (PRI)
La prochaine étape consiste à passer des lignées cellulaires cultivées aux modèles animaux.
