Même chez un seul patient atteint de cancer, il existe une grande diversité de cellules tumorales individuelles, qui présentent des comportements distincts liés à la croissance, aux métastases et aux réponses à la chimiothérapie. Pour mener à bien ces comportements, chaque cellule cancéreuse utilise ses gènes pour fabriquer les molécules nécessaires d’une manière unique connue sous le nom de « signature d’expression génique ». Pour corréler les signatures d’expression génique avec la progression du cancer et la résistance à la chimiothérapie, une équipe de scientifiques dirigée par Rong Lu de l’USC et Akil A. Merchant de Cedars-Sinai ont introduit une nouvelle technologie génétique dans une étude publiée dans Communication Nature.
Pour développer le système expérimental, le premier auteur Humberto Contreras-Trujillo de l’USC et ses collègues ont combiné deux technologies existantes. Le premier a permis aux chercheurs de lire les signatures d’expression génique de cellules cancéreuses individuelles de patients atteints de leucémie. La deuxième technologie, développée par le Lu Lab, a permis aux scientifiques d’étiqueter des cellules leucémiques individuelles avec des « codes-barres » héréditaires basés sur l’ADN, offrant un moyen de suivre non seulement les cellules mais aussi leur descendance au cours de la progression de la maladie.
À l’aide de ce système expérimental, l’équipe a analysé les signatures d’expression génique d’un échantillon représentatif de cellules leucémiques à code-barres, puis a transplanté le reste des cellules dans des souris.
Des signatures d’expression génique distinctes étaient en corrélation avec les divers organes où les cellules cancéreuses se sont retrouvées chez les souris. Par exemple, les cellules cancéreuses avec une expression élevée d’un gène appelé CMC2 avaient tendance à coloniser les ovaires, tandis que les cellules avec de faibles niveaux d’expression de CMC2 ont établi des colonies dans le sang et la rate.
D’autres cellules cancéreuses avec une expression élevée des gènes BTK, DNAJC et LRIF1 avaient tendance à générer une descendance dans des poches discrètes de moelle osseuse. Lorsque les scientifiques ont désactivé ces gènes, les cellules leucémiques ont accéléré la migration, perdant leur capacité à adhérer aux autres cellules de la moelle osseuse.
« Dans notre étude, nous avons pu identifier des gènes jusque-là inconnus qui sont impliqués dans la progression de la maladie et la résistance à la chimiothérapie. Ces gènes peuvent fournir de nouvelles cibles pour de futures thérapies », a déclaré Lu, professeur adjoint Richard N. Merkin de biologie des cellules souches. et médecine régénérative, génie biomédical, médecine et gérontologie à l’USC, et boursier de la Leukemia & Lymphoma Society.
En démontrant que les cellules cancéreuses avec des signatures d’expression génique distinctes ont tendance à se développer dans différents organes et poches de moelle osseuse, l’étude a également souligné un problème majeur auquel sont confrontés les chercheurs sur le cancer : étudier des échantillons non représentatifs de cellules de patients. Par exemple, si un médecin prélève des cellules de patient via une prise de sang standard, l’échantillon n’inclura pas les cellules leucémiques non circulantes localisées dans les poches de la moelle osseuse. Encore plus préoccupant, étant donné que ces poches de cellules cancéreuses ne sont pas uniformément réparties, les biopsies de moelle osseuse standard peuvent ne pas diagnostiquer avec précision la maladie chez le patient.
Il existe des défis similaires lorsque des cellules de patients sont transplantées dans des souris de laboratoire afin de mener des recherches précliniques sur le cancer. Moins d’un pour cent des cellules des patients se développent et se multiplient chez la souris.
Ces problèmes sont aggravés si des cellules de patient sont prélevées sur une souris, puis transplantées dans une autre souris. Cette pratique, connue sous le nom de transplantation en série, est une technique standard pour permettre à de petits échantillons de cellules de patients de se développer en les plus grandes quantités nécessaires à la recherche. Cependant, le nouveau Communication Nature L’étude montre que les transplantations en série favorisent également la survie des cellules cancéreuses avec des signatures d’expression génique particulières.
De plus, les cellules de patients en rechute semblaient moins susceptibles de survivre lorsqu’elles étaient transplantées chez la souris, par rapport aux cellules dérivées des mêmes patients avant tout traitement thérapeutique. Dans la plupart des cas, la descendance d’une ou deux cellules leucémiques de la phase de rechute dominait chez les souris transplantées.
Notre nouveau système a mis à nu les limites flagrantes des modèles de leucémie actuellement utilisés pour effectuer les dernières étapes des tests avant que les traitements thérapeutiques potentiels ne passent aux essais cliniques humains. Ces modèles de leucémie ne capturent pas toute la diversité des cellules tumorales individuelles chez un seul patient, encore moins au sein de la population plus large de patients touchés par cette maladie. »
Akil A. Merchant, médecin-chercheur, Cedars-Sinai
Les chercheurs ont également exposé leurs souris à différentes variantes du schéma thérapeutique standard de la leucémie : une chimiothérapie intensive à court terme, suivie d’un traitement d’entretien à long terme. Il y avait des signatures d’expression génique distinctes dans les cellules leucémiques qui sont finalement mortes à la suite d’un traitement intensif, ont cessé de croître en raison d’un traitement d’entretien ou n’ont répondu qu’à une combinaison des deux. En conséquence, dans la pratique clinique réelle, la thérapie combinée s’est avérée être la meilleure approche globale pour les patients.
« En utilisant notre système expérimental, nous avons beaucoup appris sur la façon dont l’expression génique des cellules leucémiques individuelles influence leur progression et leur résistance au traitement », a déclaré Lu. « Le même système peut fournir des informations similaires sur de nombreux autres types de cancer et aider à identifier et à caractériser les cellules particulières qui entraînent la maladie et sous-tendent la résistance au traitement. »
