Des chercheurs résolvent des mystères sur la fonction d’une protéine clé de silençage génique

Un débat de longue date sur la manière dont une importante protéine de silençage génique identifie ses cibles a été résolu par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH). Leurs conclusions, rapportées dans Biologie structurale et moléculaire de la nature, expliquent également certains mystères sur le comportement de cette protéine, connue sous le nom de complexe répressif Polycomb 2 (PRC2).

PRC2 aide à déterminer si les gènes sont actifs (« on) ou silencieux ( » off « ). Le rôle de PRC2 dans le silençage génique est critique tout au long de la vie, de la formation de l’embryon à la vieillesse. Par exemple, PRC2 détermine si les gènes qui suppriment la croissance des malins les tumeurs sont activées ou désactivées, ce qui en a fait le centre d’intérêt des sociétés pharmaceutiques qui développent des médicaments anticancéreux.

Mais un mystère sur PRC2 est resté non résolu pendant des années: comment la protéine a-t-elle pu cibler des gènes spécifiques? Une percée majeure s’est produite en 2008, lorsqu’une équipe dirigée par Jeannie Lee, MD, PhD, un enquêteur du Département de biologie moléculaire de l’HGM, a proposé que l’ARN agisse comme un recruteur pour PRC2. L’ARN (ou acide ribonucléique) est une molécule similaire à l’ADN que l’on trouve dans les cellules. L’ARN est généralement un messager qui fait les enchères de l’ADN en épelant le code pour fabriquer des protéines, mais ce n’est pas le cas ici. Au contraire, Lee et ses collègues ont démontré que l’ARN agit comme un «agent libre» qui se lie à PRC2. L’ARN cible alors PRC2 vers un gène spécifique afin de le faire taire.

Après que Lee et ses collègues aient rapporté leur découverte, des dizaines d’autres articles ont été publiés par la suite, soutenant la théorie selon laquelle l’ARN recrute PRC2 comme une étape nécessaire dans le silençage génique. Cependant, des études de plusieurs laboratoires de premier plan ont contesté ces résultats, conduisant à un débat continu et souvent houleux sur la relation entre PRC2 et ARN. Ces critiques ont remis en question la découverte de Lee pour deux raisons:

• PRC2 n’est pas spécifique et peut se lier à n’importe quel ARN (certains scientifiques ont noté que la protéine est « promiscuité »), ce qui suggère que l’ARN ne peut pas être un facteur de ciblage de PRC2 pour le silençage génique.
• L’interaction entre PRC2 et ARN se produit souvent au niveau de gènes actifs, ce qui indique que cette relation n’est pas importante pour faire taire des gènes spécifiques.

La nouvelle étude résout les deux critiques. Dans le premier cas, explique Lee, considérez PRC2 comme une lettre qui doit être livrée par un facteur, mais qui n’a pas d’adresse. Comment le facteur sait-il où le livrer – c’est-à-dire quelle est «l’adresse» du gène à cibler pour la mise sous silence? « L’adresse est écrite sur l’ARN », explique Lee. « L’ARN est une copie exacte de l’ADN, où nos gènes sont codés. » Lee et ses collègues ont identifié des «motifs», ou séquences uniques dans l’ARN, qui lui permettent d’être reconnu par PRC2. L ‘«adresse» de l’ARN guide alors PRC2 vers un emplacement spécifique du gène. Cette possibilité avait été proposée dans le passé, mais Lee et son équipe ont maintenant apporté un nouvel éclairage sur la façon dont les motifs permettent des interactions spécifiques entre PRC2 et ARN qui permettent le ciblage.

Lee utilise une autre analogie pour expliquer pourquoi PRC2 et ARN interagissent souvent sur des gènes qui ne sont pas réduits au silence. Dans le passé, les ampoules ne pouvaient être allumées ou éteintes que, mais l’invention du variateur leur permettait de projeter une lumière douce ou brillante. De même, les gènes ne sont pas toujours complètement activés ou désactivés, et PRC2 agit comme un variateur.

Nous disons que les gènes sont «allumés», mais ne produisent qu’une faible lumière. Si vous supprimiez l’interaction Polycomb-ARN, les gènes se manifesteraient et brillaient de mille feux. « 

Lee, auteur principal, professeur, génétique, Harvard Medical School

En conciliant les différends passés sur la façon dont la PCR2 interagit avec l’ARN, dit Lee, ce nouveau modèle unifié fait progresser la science fondamentale et fournit des informations inestimables pour les développeurs de nouvelles thérapies.