Une personne sur 100 présente des variations génétiques pouvant entraîner des maladies cardiaques potentiellement mortelles, notamment un taux de cholestérol élevé (troubles lipidiques), une maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathies) et des rythmes cardiaques anormaux (arythmies).
Or l’impact fonctionnel de la plupart de ces variants génétiques cardiovasculaires – ; s’ils perturbent la fonction normale ou sont inoffensifs – ; est inconnu. C’est sur le point de changer.
Des chercheurs du Vanderbilt University Medical Center, de Stanford Medicine, de l’Université de Toronto et du Brigham and Women’s Hospital de Boston ont uni leurs forces pour « cartographier » les variations spécifiques de plus de 25 gènes clés de maladies cardiaques qui affectent négativement la fonction cardiaque.
Financé par une subvention de 8,2 millions de dollars sur quatre ans du National Health Lung and Blood Institute des National Institutes of Health (NIH), leur consortium CardioVar nouvellement formé générera un atlas complet de « cartes d’effets variables » pour distinguer les agents pathogènes variantes de celles qui sont inoffensives.
L’objectif est d’éclairer les mécanismes moléculaires des maladies cardiovasculaires, les principales causes de décès et d’invalidité dans le monde, et d’améliorer le diagnostic en temps réel et le traitement précoce.
Alors que les tests génétiques chez les patients atteints de maladies cardiaques sont de plus en plus adoptés, un résultat courant est une «variante de signification incertaine». Nos études à haut débit fourniront des données sur la fonction de milliers de variantes – qui aideront à la fois à guider le traitement des patients individuels et à fournir des informations sur la biologie sous-jacente. »
Dan Roden, MD, chercheur principal de la subvention, vice-président principal pour la médecine personnalisée au VUMC
Roden, titulaire de la chaire Sam L. Clark, MD, PhD, Endowed Chair de la Vanderbilt University School of Medicine, est connu internationalement pour ses études sur les arythmies et sur le rôle que les variations génétiques peuvent jouer dans les effets indésirables des médicaments.
Les co-chercheurs principaux de Roden sont Euan Ashley, MBChB, DPhil, professeur de médecine, de génétique et de science des données biomédicales à la Stanford School of Medicine et directeur fondateur du Stanford Center for Inherited Cardiovascular Disease, et Frederick Roth, PhD, professeur en génétique moléculaire et en informatique au Centre Donnelly de l’Université de Toronto et aux départements de génétique moléculaire et d’informatique.
« Au rythme actuel de séquençage clinique, il faudrait plus de cent ans pour trouver la plupart des variantes génétiques pertinentes pour les maladies cardiaques, ne serait-ce qu’une seule fois dans la population », a déclaré Ashley, doyen associé et professeur Roger et Joelle Burnell de génomique et de santé de précision au École de médecine de Stanford. « Les variantes de cartes que nous construisons nous permettront d’accélérer considérablement cette chronologie, en fournissant des informations vitales aux familles que nous voyons en clinique aujourd’hui. »
« Presque chaque changement d’ADN qui peut se produire existe déjà aujourd’hui dans la population humaine », a ajouté Roth, chercheur principal à l’Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum de Sinai Health et cofondateur de l’Atlas of Variant Effects Alliance. « Alors pourquoi continuer à tester une variante à la fois ? Nous sommes reconnaissants au NIH de soutenir nos efforts pour nous organiser et commencer à tester systématiquement toutes les variantes. »
Connus dans le monde entier pour leurs travaux en génomique expérimentale et computationnelle, Roth et ses collègues ont déjà publié des cartes d’effets variants pour neuf protéines humaines, dont une pour la calmoduline, une protéine sensible au calcium, permettant un diagnostic rapide des arythmies potentiellement mortelles chez les jeunes enfants et des tests génétiques. des membres de leur famille.
Un autre co-chercheur clé est Calum MacRae, MD, PhD, vice-président de l’innovation scientifique au département de médecine du Brigham and Women’s Hospital, codirecteur de la clinique de médecine génomique et professeur de médecine à la Harvard Medical School.
« Comprendre les conséquences fonctionnelles des variantes individuelles est l’exigence centrale pour interpréter les résultats des tests génétiques », a déclaré MacRae. « Ce projet transformera la capacité des cliniciens à diagnostiquer et à gérer chaque patient atteint de maladies cardiaques héréditaires. »
Dans un premier temps, les chercheurs développeront, optimiseront et valideront une gamme de tests cellulaires à haut débit capables de mesurer directement la fonction des variants et de distinguer les variants pathogènes des variants bénins.
Ils utiliseront ensuite des techniques de pointe pour muter ou insérer des séquences de gènes modifiées dans des pools de cellules et utiliseront les tests qu’ils ont développés pour générer et valider des cartes d’effets variables des cellules.
Enfin, grâce à une combinaison d’analyses basées sur des hypothèses et de modèles d’apprentissage automatique, ils révéleront les relations entre les effets des variantes, la structure et la fonction des protéines et les phénotypes humains – ; les effets spécifiques des variantes pathogènes sur la fonction cardiaque.
L’objectif est de développer un système d’aide à la décision centré sur les variantes qui sera largement partagé pour aider les cliniciens à évaluer les preuves fonctionnelles de la maladie chez les patients subissant des tests génétiques pour les maladies cardiaques.
La recherche est financée par le numéro de subvention NHLBI HL164675.