Des études révèlent comment les micro-environnements des tumeurs rénales changent en réponse à l’immunothérapie

Au cours des deux dernières décennies, l’immunothérapie est devenue l’un des principaux traitements du cancer du carcinome rénal avancé (plus communément appelé cancer du rein). Cette thérapie fait maintenant partie de la norme de soins, mais elle ne fonctionne pas pour tous les patients, et presque tous les patients, quelle que soit leur réponse initiale, deviennent plus résistants au traitement au fil du temps. Le système immunitaire joue un rôle critique dans la progression de la maladie du cancer du rein et en réponse aux thérapies, et donc un défi fondamental dans le domaine est de comprendre le «circuit immunitaire» sous-jacent de cette maladie.

Dans deux nouvelles études publiées aujourd’hui dans Cellule cancéreuse, des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute et du Broad Institute of MIT et de Harvard ont utilisé la technologie émergente du séquençage d’ARN unicellulaire pour dresser un tableau plus clair de la façon dont les micro-environnements des tumeurs rénales changent en réponse à l’immunothérapie. Les chercheurs estiment que ces travaux indiquent des cibles potentielles pour de nouvelles thérapies médicamenteuses.

«Nous avons une norme de soins pour traiter les patients atteints d’un cancer du rein, mais de nombreux patients ne répondent pas aux thérapies existantes et nous devons découvrir de nouvelles cibles», a déclaré Eliezer Van Allen, MD, oncologue à Dana-Farber, professeur agrégé de médecine. à la Harvard Medical School, membre associé du Broad Institute et co-auteur principal de l’un des articles.

Ces études complémentaires apportent un nouvel éclairage important sur la biologie des tumeurs rénales avancées et de leur environnement environnant. Grâce à cette compréhension accrue, les chercheurs seront en mesure d’identifier de nouvelles cibles potentielles de traitement médicamenteux et, dans l’ensemble, d’augmenter le nombre de patients pouvant recevoir un traitement efficace.  »

Catherine J.Wu, MD, chef de la division de la transplantation de cellules souches et des thérapies cellulaires à Dana-Farber, professeur de médecine à la Harvard Medical School, membre de l’institut au Broad et co-auteur principal de l’un des articles

«Le système immunitaire d’un patient joue un rôle essentiel dans le contrôle à la fois de la progression du cancer et de la réponse aux thérapies immunitaires», ajoute Toni K. Choueiri, MD directeur du Lank Center for Genitourinary Oncology à Dana-Farber, membre associé du Broad et le professeur de médecine Jerome et Nancy Kohlberg à la Harvard Medical School. Choueiri est co-auteur principal des deux articles. «Nous ne savons pas vraiment pourquoi certaines tumeurs réagissent et d’autres non. Nous ne savons pas non plus pourquoi les cancers du rein deviennent résistants à l’immunothérapie. juste au niveau cellulaire mais jusqu’à l’ARN de chacune de ces cellules. « 

Avec l’immunothérapie, les patients reçoivent généralement un blocage du point de contrôle immunitaire (ICB) (souvent en association avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase du VEGF; ITK). Les médicaments sont conçus pour empêcher le système immunitaire de s’arrêter, lui permettant ainsi d’attaquer la tumeur comme tout autre agent pathogène indésirable. Cependant, l’immunothérapie ne réussit que chez environ la moitié des patients ccRCC, et presque tous les patients développent une résistance au traitement au fil du temps.

Environ 76 000 Américains reçoivent un diagnostic de cancer du rein aux États-Unis chaque année, qui est également responsable de plus de 13 000 décès par an, selon l’American Cancer Society.

Trouver de nouvelles cibles pour perturber un circuit de dysfonctionnement immunitaire

Dans une étude, les chercheurs ont effectué un séquençage de l’ARN et des récepteurs des cellules T unicellulaires sur 164 722 cellules individuelles provenant d’une tumeur et d’un tissu non tumoral adjacent. Ces échantillons provenaient de 13 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), qui représentent 80% des cas de cancer du rein, à différents stades de la maladie: précoce, localement avancé et avancé / métastatique.

Dans la plupart des tumeurs solides, la présence d’un type spécifique de cellule immunitaire, la cellule T CD8 +, est une bonne chose. Leur présence montre que le système immunitaire fonctionne. Cependant, les chercheurs ont découvert qu’au stade avancé de la maladie, ces cellules T CD8 + étaient «épuisées» et incapables de remplir leur fonction habituelle.

Ils ont également découvert plus de macrophages anti-inflammatoires ou «de type M2», un type de globule blanc qui supprime le système immunitaire, au stade avancé de la maladie. Les cellules T CD8 + et les macrophages jouaient les uns contre les autres et étaient pris dans un «circuit de dysfonctionnement immunitaire», a déclaré le co-auteur principal David A. Braun, MD, PhD, oncologue à Dana-Farber et instructeur de médecine à la Harvard Medical School. Dans les échantillons de maladies avancées, les macrophages produisent des molécules qui soutiennent l’épuisement des cellules T CD8 +, tandis que ces cellules T CD8 + fabriquent des molécules qui soutiennent la vie des macrophages pro-tumoraux.

Ces résultats sont importants car ils «ouvrent un tout nouveau paysage de cibles de traitement potentielles», a déclaré Braun. «Nous ciblons déjà certaines des voies du système immunitaire dans le cancer du rein, mais nos travaux ont révélé de nombreuses autres voies immunitaires inhibitrices soutenant le dysfonctionnement cellulaire. Au fur et à mesure que nous avançons, nous pouvons examiner toutes ces interactions et identifier de nouvelles opportunités pour perturber le circuit, avec l’objectif de restaurer l’effet anti-tumoral du système immunitaire et, en fin de compte, d’améliorer les résultats pour les patients atteints d’un cancer du rein. « 

Choueiri et Wu sont les co-auteurs principaux de l’étude, «Dysfonction immunitaire progressive avec progression du stade de la maladie dans les carcinomes rénaux».

Identifier les traitements au-delà de l’axe PD-1 / PD-L1

L’autre étude publiée aujourd’hui s’intéresse à la reprogrammation tumorale et immunitaire lors de l’immunothérapie en ccRCC.

La plupart des traitements d’immunothérapie actuels pour le ccRCC ciblent l’axe PD-1 / PD-L1, une voie qui fabrique des protéines qui empêchent le système immunitaire d’attaquer les cellules cancéreuses. Arrêtez les bouchons et le système immunitaire peut s’attaquer aux cellules cancéreuses.

Mais ces médicaments ne sont efficaces que chez la moitié des patients ccRCC, et presque tous les patients développent finalement une résistance au médicament.

« Il peut y avoir des mécanismes d’évasion immunitaire en dehors de PD-1 / PD-L1 qui jouent un rôle important dans la réponse ou la résistance », a déclaré Kevin Bi, biologiste informatique chez Dana-Farber et co-auteur principal de l’article.

Les chercheurs ont utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire pour examiner 34 326 cellules totales prélevées sur des échantillons de huit patients, dont sept avaient un cancer du rein métastatique et un une maladie localisée. Cinq échantillons provenaient de patients qui avaient déjà reçu un traitement, soit par ICB, soit par une combinaison d’ICB et de TKI. Ceux traités avec ICB ont tous reçu des médicaments qui ciblaient spécifiquement l’axe PD-1 / PD-L1.

Les chercheurs ont découvert que l’ICB remodèle le microenvironnement du cancer et modifie la façon dont le cancer et les cellules immunitaires interagissent, de plusieurs façons:

• Chez les patients dont le cancer a répondu au traitement, des sous-ensembles de lymphocytes T cytotoxiques, qui sont des lymphocytes qui combattent le cancer, expriment des niveaux plus élevés de récepteurs co-inhibiteurs et de molécules effectrices.
• Les macrophages issus de biopsies traitées évoluent vers des états pro-inflammatoires en réponse à un microenvironnement riche en interféron, mais régulent également à la hausse les marqueurs immunosuppresseurs.
• Dans les cellules cancéreuses traitées par ICB, les chercheurs ont trouvé deux sous-populations, différant dans la signalisation angiogénique et la régulation à la hausse des programmes immunosuppresseurs.
• Dans les cancers de stade avancé traités par ICB, les signatures d’expression pour les sous-populations de cellules cancéreuses et l’évasion immunitaire étaient associées à la mutation PBRM1, le deuxième gène le plus fréquemment muté dans le ccRCC.

Ces résultats montrent l’importance d’explorer les voies immunitaires loin de l’axe PD-1 / PD-L1, a déclaré Meng Xiao He, un étudiant diplômé du programme de biophysique de Harvard, membre du laboratoire Van Allen à Dana-Farber, et un co- auteur principal sur le papier.

« Nous devons examiner des choses qui ne sont pas seulement des cellules T CD8 +. Nous devrions examiner les macrophages, certains des autres points de contrôle immunitaires, et évaluer ce qui peut être ciblé », a-t-il déclaré. «Nous n’en sommes encore qu’aux premiers jours d’essayer de comprendre les mécanismes de résistance à l’immunothérapie dans différentes maladies. Il y a beaucoup de place à essayer pour que plus de gens réagissent, et ces réponses tiennent.

Choueiri et Van Allen sont les co-auteurs principaux de l’étude, « Tumeur et reprogrammation immunitaire pendant l’immunothérapie avant le carcinome rénal. »