Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont recherché des traitements contre le cancer plus efficaces et plus durables. Parmi la grande variété d’immunothérapies, l’activation du stimulateur d’Interfron Genes (agonisme STING) est apparue comme une approche particulièrement prometteuse qui exploite le système immunitaire d’un patient pour combattre les tumeurs dans tout le corps. Bien que potentiellement révolutionnaire, il reste des obstacles critiques à surmonter avant que l’agonisme STING puisse être utilisé comme option de traitement pour les patients. Par exemple, l’administration intraveineuse de médicaments agonistes de STING n’est souvent pas efficace, en raison du manque de stabilité du médicament et d’une mauvaise absorption par les cellules immunitaires.
Relevant ces défis de front, les chercheurs du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, ont maintenant conçu des structures de nanoparticules sensibles aux stimuli, permettant aux médicaments agonistes STING d’être libérés lorsqu’ils atteignent les cellules cibles. Dans un article publié aujourd’hui dans Nanotechnologie de la natureles chercheurs rapportent que les nanoformulations stabilisées ont non seulement éradiqué les tumeurs actives chez les souris, mais ont également entraîné leur système immunitaire à reconnaître et à éliminer les futures tumeurs.
Notre objectif est d’utiliser l’agonisme STING pour demander au système immunitaire de traiter les cellules cancéreuses comme des envahisseurs, ce qui nécessite la conception de nanostructures stables et puissantes qui permettent à STING d’atteindre les bons organes et les bonnes cellules.
Natalie Artzi, PhD, auteure principale, chercheuse principale, département de médecine de Brigham
L’auteur principal Pere Dosta Pons, PhD, instructeur au département de médecine de Brigham, a souligné la nouveauté de leur approche : « Nous entraînons non seulement le système immunitaire à cibler et à éliminer les cellules cancéreuses, mais également à générer une mémoire immunitaire pour prévenir la récidive du cancer ». .”
L’agonisme STING implique l’activation d’une protéine appelée stimulateur des gènes de l’interféron (STING), qui alerte le système immunitaire de la présence d’envahisseurs. Lorsque le corps est infecté par un virus ou une espèce bactérienne, de petites molécules messagères appelées dinucléotides cycliques cytosoliques (CDN) se fixent sur STING. Cette activation provoque la production de cytokines pro-inflammatoires, qui à leur tour activent les cellules immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles, les macrophages et les lymphocytes T, en les recrutant dans la zone touchée pour éliminer l’infection.
Le cancer échappe à cette voie STING en se faisant passer pour les propres cellules du corps. Les chercheurs ont tenté d’apprendre au système immunitaire à identifier et à attaquer les cellules cancéreuses en délivrant des agonistes de STING aux cellules immunitaires dans les microenvironnements tumoraux et les ganglions lymphatiques drainant la tumeur.
Dans leur nouvel article, l’équipe de Brigham décrit une nouvelle structure de nanoparticules qui transporte plus efficacement les molécules de CDN dans les cellules immunitaires. Cette structure relie directement les CDN produits en laboratoire aux nanoparticules constituées de poly(bêta amino esters), ou pBAE, rendant le composé plus stable et plus puissant lorsqu’il est injecté dans le corps, améliorant ainsi sa fenêtre thérapeutique. La nanostructure transporte les messagers CDN directement vers les tumeurs et détache la cargaison uniquement lorsqu’elle atteint les cellules cibles.
Pour évaluer l’efficacité de leur approche, l’équipe a administré les composés CDN-nanoparticules (CDN-NP) à des souris atteintes de mélanome, de cancer du côlon et de tumeurs cancéreuses du sein. Ils ont confirmé que leurs nanostructures CDN étaient absorbées par des cellules immunitaires cibles dans le microenvironnement tumoral et dans les organes lymphoïdes secondaires, offrant aux souris une immunité à long terme contre de futures tumeurs. Lorsque les souris survivantes ont été réintroduites avec des tumeurs 60 jours après leur traitement initial, elles ont pu rejeter les tumeurs par elles-mêmes.
L’équipe a développé un ensemble de règles de conception qui doivent être prises en compte lors de l’administration d’une thérapie immunitaire, y compris le rôle des organes lymphoïdes secondaires dans la détermination des résultats thérapeutiques. Ils ont montré que la rate joue un rôle essentiel dans l’entraînement du système immunitaire pour générer la mémoire immunitaire.
En plus d’aborder des questions fondamentales sur le cancer et l’immunologie, des études comme celle-ci montrent le potentiel d’amélioration des systèmes d’administration de thérapie génique pour le traitement de maladies telles que le cancer. Mass General Brigham a récemment lancé son institut de thérapie génique et cellulaire pour aider à traduire les découvertes scientifiques faites par les chercheurs en premiers essais cliniques sur l’homme et, finalement, en traitements qui changent la vie des patients. L’approche multidisciplinaire de l’Institut le distingue des autres dans l’espace, aidant les chercheurs à faire progresser rapidement de nouvelles thérapies et repoussant les limites technologiques et cliniques de cette nouvelle frontière.
En expliquant l’importance du travail, Artzi a déclaré: «Notre recherche aborde l’interaction fondamentale entre le système immunitaire et le cancer grâce à l’utilisation d’une nouvelle structure qui a été conçue pour être à la fois stable et puissante. De plus, nous avons démontré que le ciblage des organes lymphoïdes secondaires, tels que la rate, est crucial pour générer une réponse antitumorale de longue durée, ce qui a des implications importantes sur la façon dont nous envisageons l’administration de l’immunothérapie.
