Des niveaux élevés d’ammoniac dans les tumeurs entraînent une diminution de la résistance des lymphocytes T et de l’immunothérapie dans les modèles murins de cancer colorectal, ont révélé de nouvelles découvertes du Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan. Les chercheurs ont découvert que l’ammoniac inhibe la croissance et la fonction des cellules T, qui sont vitales pour l’immunité anti-tumorale. Les découvertes apparaissent dans Métabolisme cellulaire.
Nous avons identifié le mécanisme par lequel l’ammoniac dérègle la fonction des lymphocytes T et montré que la réduction des niveaux d’ammoniac à l’aide de médicaments approuvés par la FDA pour l’hyperammoniémie peut réduire la taille de la tumeur dans plusieurs modèles différents, y compris le cancer colorectal métastatique. L’utilisation de ce médicament est également en synergie avec l’immunothérapie. Si vous traitez les souris avec une immunothérapie lorsque vous les traitez également avec cet agent réducteur d’ammoniac, vous êtes en mesure de sensibiliser les tumeurs au traitement. »
Hannah Bell, Ph.D., boursière postdoctorale en biologie du cancer et auteur de cet article
« La plupart des cancers colorectaux sont insensibles aux thérapies immunitaires », ajoute Yatrik Shah, Ph.D., Horace W. Davenport Collegiate Professor of Physiology et premier auteur de l’étude. « Nous avons découvert que l’un des mécanismes qui conduit à cette résistance est probablement le niveau élevé d’ammoniac qui s’accumule dans le microenvironnement. »
Bell explique que bien que de nombreux facteurs contribuent à la résistance à l’immunothérapie, peu d’interventions thérapeutiques peuvent réactiver la sensibilité au traitement. « Notre étude montre qu’il s’agit d’une méthode relativement sûre et approuvée par la FDA qui pourrait fonctionner parallèlement à l’immunothérapie pour rendre le traitement plus efficace pour les patients. Cette nouvelle méthode offre une voie potentiellement directe pour traiter les tumeurs et réactiver le système immunitaire. »
Comment l’ammoniac s’accumule-t-il dans les tumeurs colorectales en premier lieu ? Les niveaux d’ammoniac sont régulés par un équilibre de production et de détoxification cellulaire. La plupart de l’ammoniac est généré par le microbiote, mais les travaux de Bell et Shah suggèrent que l’augmentation de la production d’ammoniac n’est pas ce qui entraîne une accumulation. « Notre travail démontre que les tumeurs ont perdu la capacité de détoxifier l’ammoniac conduisant à l’accumulation », a déclaré Shah.
De plus, l’accumulation d’ammoniac n’est probablement pas limitée aux seules tumeurs colorectales. Shah dit que cette découverte pourrait également ouvrir des portes pour expliquer la résistance à d’autres types de cancer. « Seuls environ 20 à 30% de tous les patients atteints de cancer sont sensibles à l’immunothérapie. 70% des patients n’en tirent aucun bénéfice », a déclaré Shah. « Maintenant, nous avons un mécanisme qui pourrait expliquer cette résistance dans les tumeurs au-delà du cancer du côlon. »
Plus de travail doit être fait avant que les chercheurs puissent apporter ces découvertes dans la clinique.
