Lorsqu’un virus mute, le monde le découvre généralement à ses dépens. Des variantes de la grippe et du SRAS‑CoV‑2 peuvent échapper aux vaccins et aux anticorps avant que les scientifiques ne comprennent pleinement ce qui a changé.
Une nouvelle étude du Département de chimie et de biologie chimique (CCB) suggère que la voie difficile n’est peut-être pas inévitable.
Dans un article publié récemment dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), une équipe dirigée par Eugene Shakhnovich, professeur de chimie Roy G. Gordon, et Vaibhav Mohanty, MD/Ph.D. étudiant à la Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences et à la Division Harvard-MIT des sciences et technologies de la santé, décrit un moyen de concevoir le paysage évolutif que connaissent les virus, en les éloignant des variantes dangereuses et dans des impasses évolutives.
Ils appellent la méthode Fitness Landscape Design (FLD).
« C’est fondamentalement l’inverse de la façon dont les gens pensent habituellement à l’évolution », a déclaré Mohanty.
Les biologistes utilisent depuis longtemps une métaphore du paysage physique : chaque séquence virale est un point sur le terrain, et sa « hauteur » reflète la façon dont elle se reproduit et se propage. L’évolution est comme une population de virus qui grimpe vers une meilleure forme physique.
La plupart des recherches considèrent ce paysage comme figé et se demandent si une mutation donnée augmentera ou diminuera l’aptitude d’un virus. Mohanty et Shakhnovich ont inversé la question : pouvons-nous façonner le paysage lui-même en choisissant des combinaisons d’anticorps qui rendent la plupart des voies d’évacuation non viables ?
Habituellement, les scientifiques demandent : « Si cette mutation se produit, comment affectera-t-elle la réplication virale ? Nous nous demandons : pouvons-nous supprimer directement les mutations qui nous inquiètent et bloquer ces chemins avant qu’elles n’apparaissent ? »
Vaibhav Mohanty, MD/Ph.D. étudiant, Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences
Cette ambition reflète les frustrations récentes. L’Organisation mondiale de la santé met à jour les vaccins contre la grippe deux fois par an, mais des souches surprenantes continuent d’apparaître. Le SRAS‑CoV‑2, le virus responsable de la COVID-19, a produit un flux constant de sous-variantes qui affaiblissent la protection vaccinale.
« Les virus mutent constamment pour échapper à notre système immunitaire », a déclaré Mohanty. « Nos vaccins et nos anticorps finissent par rattraper leur retard. »
L’équipe a construit un modèle biophysique qui commence par des détails moléculaires et se termine par un nombre de fitness viral. Il décrit comment la protéine de surface d’un virus se lie aux récepteurs et aux anticorps des cellules humaines, et comment les mutations modifient ces liaisons. Les équations de réaction standard traduisent ensuite les forces de liaison en probabilités d’infection et en taux de croissance.
« Le paysage du fitness n’est qu’une cartographie de la séquence de la propagation du virus », a déclaré Shakhnovich. « Ce que nous faisons, c’est concevoir cette cartographie grâce à des anticorps. »
Pour tester l’exactitude du modèle, l’équipe s’est d’abord tournée vers le norovirus murin, un agent pathogène courant en laboratoire qui évoluait auparavant dans des flacons avec et sans anticorps neutralisant. À l’aide de modèles structurels, ils ont estimé comment chaque mutation affectait les énergies de liaison, ont intégré ces valeurs dans les équations de condition physique et ont comparé les résultats avec l’augmentation et la diminution réelles des souches virales. Les prédictions du modèle correspondaient étroitement aux expériences.
Ils ont ensuite appliqué le même cadre au SRAS-CoV-2, combinant des mesures de la manière dont les variantes de pointe se lient au récepteur ACE2 humain et aux anticorps avec des estimations épidémiologiques du succès de chaque variante.
« C’est fondamentalement multi-échelle », a déclaré Shakhnovich. « Nous partons des protéines, des anticorps, des récepteurs, puis examinons les conséquences au niveau des pandémies. »
Ce mélange est une caractéristique de son laboratoire.
« Nous fusionnons la biophysique et l’évolution », a déclaré Shakhnovich. « Il n’y a pas beaucoup de laboratoires qui effectuent à la fois la biophysique moléculaire et l’évolution de la population en un seul endroit. »
Une fois le modèle calibré, le groupe s’est attaqué au cœur du FLD : le problème inverse. Au lieu de se demander comment l’évolution se déroulerait dans un paysage donné, ils ont commencé par spécifier un paysage souhaitable – comme celui où un réseau entier de variantes apparentées du SRAS-CoV-2 a supprimé la condition physique – puis ont recherché les ensembles d’anticorps qui le produisent.
Dans les simulations, certains cocktails d’anticorps pourraient piéger l’évolution virale, transformant des itinéraires qui mèneraient normalement à des variantes « d’évasion » plus adaptées en des chemins qui aboutissent à des vallées de faible condition physique. Dans cet aspect, FLD fonctionne comme un robot d’échecs, calculant plusieurs mouvements en avance sur l’évolution virale et trouvant les meilleurs anticorps pour supprimer les gains de condition physique avant même que les mutations n’apparaissent.
« Au lieu de réagir à la prochaine mutation, quelle qu’elle soit, nous essayons de maîtriser le virus de manière proactive afin que les voies d’évacuation faciles soient mauvaises pour lui », a déclaré Mohanty.
Au-delà des maladies infectieuses, les auteurs envisagent des utilisations plus larges pour ce cadre. En immunothérapie anticancéreuse, des traitements tels que la thérapie cellulaire CAR‑T équipent les cellules immunitaires de récepteurs artificiels de type anticorps pour cibler les tumeurs qui évoluent elles-mêmes.
« Nous pensons que la FLD pourrait aider à mieux concevoir ces défenses immunitaires, afin que les cancers aient moins de voies de fuite », a déclaré Mohanty.
En biotechnologie industrielle, les scientifiques peuvent utiliser un processus appelé évolution dirigée pour améliorer les enzymes et autres protéines destinées aux médicaments et à la fabrication. Ils apportent de petites modifications à une protéine, sélectionnent les versions qui fonctionnent le mieux et répètent le processus sur plusieurs tours.
Cependant, cette approche par essais et erreurs peut rester bloquée. Les scientifiques pourraient trouver une protéine meilleure que la version de départ, mais encore loin d’être la meilleure possible.
Les chercheurs pensent que l’aménagement paysager du fitness pourrait aider à guider l’évolution autour de ces impasses et vers des protéines aux propriétés plus utiles. L’équipe utilise également l’intelligence artificielle – notamment des modèles de langage protéique et des outils génératifs – pour prédire comment les anticorps se lieront aux protéines virales et rechercher de nombreuses autres conceptions d’anticorps possibles.
« L’idée d’un paysage du fitness existe depuis longtemps », a déclaré Shakhnovich. « Ce qui est nouveau, c’est que nous pouvons commencer à façonner manuellement ce paysage pour lutter contre les maladies. »
Si cette vision se vérifie expérimentalement, elle pourrait donner aux fabricants de médicaments et aux responsables de la santé publique une arme puissante dans la course aux armements viraux.
Ce travail a été soutenu par l’Institut National des Sciences Médicales Générales, R35GM139571.
