Des scientifiques de l’EPFL ont développé ClearTau, une méthode et une plateforme innovantes pour reconstruire des agrégats de la protéine Tau présente dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Cette percée peut accélérer le développement de diagnostics et de thérapies ciblées pour les troubles liés à Tau.
Tau est une protéine présente dans le cerveau humain qui joue un rôle important dans le maintien de la structure et de la fonction des cellules nerveuses. Lorsque la protéine Tau adopte des formes anormales, elle peut former des amas et des enchevêtrements, appelés fibrilles tau, qui perturbent la communication entre les cellules nerveuses. La fibrillation tau a longtemps été impliquée dans le développement de maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et d’autres « tauopathies ».
Comprendre comment les fibrilles Tau se forment et se propagent dans différentes parties du cerveau est crucial dans le développement de traitements pour arrêter ou ralentir la progression de ces maladies. Cependant, les études ont été entravées par le fait que l’induction d’un mauvais repliement et de l’agrégation de Tau nécessite l’ajout de cofacteurs comme l’héparine. Pendant ce temps, les fibrilles tau résultantes présentent des différences significatives de structure et de morphologie par rapport à celles observées dans les tissus cérébraux des patients. Cela a rendu difficile le développement de médicaments et d’outils d’imagerie qui suivent la formation et la propagation des agrégats Tau dans le cerveau ou neutralisent leurs propriétés pathogènes.
Aujourd’hui, des scientifiques de l’EPFL ont développé ClearTau, une méthode innovante, rapide, bon marché et efficace pour produire des fibrilles Tau sans avoir besoin de cofacteurs. ClearTau permet de reconstituer la complexité des agrégats retrouvés dans le cerveau des patients atteints de tauopathies, et de développer des thérapeutiques et des outils d’imagerie spécifiques à la maladie. Publié dans Communication NatureClearTau a été co-inventé par Galina Limorenko, doctorante à la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL, et son directeur de thèse, le professeur HIlal Lashuel.
ClearTau utilise de l’héparine qui est préalablement collée (« immobilisée ») sur les surfaces des tubes utilisés pour fabriquer des fibrilles Tau, et produit de grandes quantités de fibrilles Tau propres plus rapidement que les méthodes précédentes.
L’idée de Tau clair a été inspirée par la technologie souvent utilisée dans les dispositifs médicaux, tels que les équipements de perfusion sanguine ou de dialyse, où l’immobilisation des molécules d’héparine sur le tube interne est utilisée pour prévenir la formation de caillots sanguins tout en empêchant sa fuite dans la circulation sanguine. J’ai pensé, pourquoi ne pas appliquer cela à Tau ? »
Galina Limorenko, doctorante à la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL
Limorenko et Lashuel pensaient qu’ils pourraient utiliser de l’héparine immobilisée ou d’autres cofacteurs connus pour induire l’agrégation de Tau pour pousser la protéine à changer de forme et à s’agréger. « Parce que ces cofacteurs sont attachés à la surface du tube, ils ne resteront pas coincés à l’intérieur des fibrilles Tau en croissance, ne changeront pas leur structure ou ne modifieront pas leurs interactions normales avec d’autres molécules », explique Limorenko. « Nous l’avons essayé et cela a fonctionné. »
En testant leur nouvelle méthode, l’équipe de recherche a découvert que ClearTau peut produire efficacement les six isoformes de Tau ainsi que des versions tronquées et mutantes, même en présence d’autres molécules cofacteurs que l’héparine, telles que l’ARN et l’ATP.
ClearTau surmonte les limites des méthodes précédentes qui nécessitaient beaucoup de temps ou utilisaient des composants cofacteurs non caractérisés. Les fibrilles ClearTau sont morphologiquement cohérentes au sein des isoformes Tau uniques et présentent des propriétés clés qui les rendent similaires à leurs homologues naturels, telles que la positivité au colorant rapporteur amyloïde, une forte propension à se lier à l’ARN et la capacité d’ensemencement – la capacité des agrégats ClearTau à induire la agrégation d’autres protéines Tau dans les neurones, un « effet domino » qui donne lieu à des tauopathies.
« Nous pensons que ce travail représente une avancée majeure dans le domaine de la recherche sur la maladie d’Alzheimer et les maladies neurodégénératives en général », déclare Lashuel. « Les fibrilles et les agrégats de Tau dans le cerveau sont décorés de différents types de modifications chimiques et interagissent avec d’autres molécules non protéiques, dont l’identité reste inconnue. Par conséquent, il existe un besoin urgent de méthodes permettant de reconstruire la complexité biochimique et structurelle de les agrégats pathologiques Tau associés à la maladie. »
Il ajoute : « En combinant la méthode ClearTau avec d’autres technologies dont notre laboratoire a été le pionnier au fil des ans, et en étant capable de décorer des molécules Tau avec des modifications chimiques similaires à celles trouvées dans la maladie, nous disposons désormais d’une plate-forme puissante qui nous permet pour la première le temps de dépister et d’identifier les conditions qui produisent des agrégats Tau qui sont chimiquement et structurellement similaires aux formes pathologiques dérivées du cerveau Cela peut nous aider à développer des modèles pertinents pour la maladie, à concevoir et à valider de nouvelles thérapies, à identifier de nouveaux agents d’imagerie pour un diagnostic précoce, à surveiller la maladie progression, et d’évaluer l’efficacité des nouvelles thérapies.
