Une équipe de scientifiques dirigée par le Dr Kei-ichi TAKATA du Centre pour l’intégrité génomique (CGI) au sein de l’Institut des sciences fondamentales (IBS), a découvert un nouveau type de mécanisme de réparation de l’ADN que les cellules cancéreuses utilisent pour se remettre de la prochaine génération radiothérapie anticancéreuse.
La thérapie par rayonnement ionisant (IR) est fréquemment utilisée dans le traitement du cancer et on pense qu’elle détruit les cellules cancéreuses en induisant des cassures de l’ADN. Le plus récent type de radiothérapie exploite le rayonnement produit par un accélérateur de particules, qui se compose de particules lourdes chargées telles que les ions carbone. L’accélérateur de particules accélère les ions carbone à environ 70% de la vitesse de la lumière, qui entre en collision avec et détruit l’ADN des cellules cancéreuses.
Ces ions ont un transfert d’énergie linéaire (LET) élevé et libèrent la majeure partie de leur énergie dans une courte plage, appelée pic de Bragg. La radiothérapie anticancéreuse de nouvelle génération fonctionne en concentrant le pic de Bragg sur la tumeur, ce qui présente l’avantage supplémentaire de minimiser les dommages aux tissus normaux environnants par rapport aux rayonnements à faible TLE couramment utilisés tels que les rayons gamma ou les rayons X.
Seule une poignée d’installations médicales dans le monde possèdent actuellement la capacité d’administrer cette radiothérapie de nouvelle génération, bien que d’autres devraient être déployées à l’avenir.
Les lésions de l’ADN générées par un bombardement ionique intense (rayonnement à haut LET) sont plus « complexes » que celles induites par la radiothérapie traditionnelle (rayonnement à faible LET). Le premier porte des dommages supplémentaires à l’ADN tels que le site apurinique / apyrimidique (AP) et le thymine glycol (Tg) à proximité immédiate des sites de rupture double brin (DSB), ce qui est beaucoup plus difficile à réparer que les dommages ordinaires à l’ADN. En conséquence, la thérapie avancée est plus cytotoxique par unité de dose que le rayonnement à faible TLE.
Cela fait de la radiothérapie de nouvelle génération une arme puissante contre les cellules cancéreuses. Cependant, il n’a pas été entièrement étudié comment ces lésions induites par un LET élevé sont traitées dans les cellules de mammifères, car les dommages à l’ADN dus au bombardement d’ions lourds sont un processus qui se produit rarement dans la nature (par exemple, une plus grande chance dans l’espace extra-atmosphérique). Comprendre le mécanisme complexe de réparation des DSB est un intérêt de recherche attrayant, car le blocage du mécanisme de réparation des cellules cancéreuses peut permettre à la nouvelle radiothérapie de devenir encore plus efficace.
Afin de mener des recherches, l’équipe d’IBS s’est rendue à l’hôpital QST au Japon pour utiliser le synchrotron nommé HIMAC (Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba), qui a la capacité de produire un rayonnement à TLE élevé. Un synchrotron similaire a été installé à l’Université Yonsei et un autre devrait être installé à l’hôpital universitaire national de Séoul à Kijang en 2027. L’équipe de recherche du Dr Takata a l’intention d’aider à établir un programme de recherche fondamentale utilisant ces synchrotrons en Corée du Sud pour améliorer les ions lourds thérapeutique chez les patients cancéreux.
L’équipe de recherche du Dr Takata a découvert que l’ADN polymérase θ (POLQ) est un facteur important lors de la réparation de DSB complexes tels que ceux causés par le bombardement d’ions lourds. POLQ est une ADN polymérase unique qui est capable d’effectuer une jonction d’extrémité médiée par la microhomologie ainsi qu’une synthèse de translésion (TLS) à travers un site abasique (AP) et de la thymine glycol (Tg). Cette activité TLS s’est avérée être le facteur biologiquement significatif qui permet la réparation complexe des DSB.
Mme SUNG Yubin, l’un des premiers auteurs conjoints, explique : « Nous avons fourni la preuve que l’activité TLS de POLQ joue un rôle essentiel dans la réparation des hiLET-DSB. Nous avons constaté que POLQ recuit et étend efficacement les substrats imitant les DSB complexes ».
Les chercheurs ont également découvert que la prévention de l’expression de POLQ dans les cellules cancéreuses augmentait considérablement leur vulnérabilité à la nouvelle radiothérapie.
Nous avons démontré que la perturbation génétique de POLQ entraîne une augmentation des cassures de chromatides et une sensibilité cellulaire accrue après un traitement avec un rayonnement à TLE élevé. »
M. Yi Geunil, co-premier auteur
L’équipe de recherche a utilisé des techniques biochimiques et le transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET) pour découvrir que la protéine POLQ peut réparer efficacement les molécules d’ADN synthétiques qui imitent le DSB complexe. Cela signifie que POLQ peut être une nouvelle cible médicamenteuse possible pour augmenter la vulnérabilité des cellules cancéreuses contre les dommages complexes causés par les radiations.
Le système de test FRET à molécule unique pour surveiller l’hybridation médiée par POLQ et l’extension de l’ADN a été développé en collaboration avec le professeur KIM Hajin et M. KIM Chanwoo à l’UNIST. Mme RA Jae Sun de l’IBS-CGI a analysé les ruptures de chromatides induites par un rayonnement à TLE élevé. Le professeur FUJIMORI Akira et M. HIRAKAWA Hirokazu de QST, et le professeur KATO Takamitsu de l’Université de l’État du Colorado ont aidé à mener les expériences avec HIMAC.
Le professeur Takata note : « Nous sommes fiers d’annoncer la publication de notre article, qui n’a été possible que grâce à l’excellent travail d’équipe de toutes les personnes impliquées. Nos découvertes fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes de réparation du hiLET-DSB dans les cellules de mammifères et suggèrent en outre que l’inhibition de la POLQ peut augmenter l’efficacité de la radiothérapie aux ions lourds. »
Ces travaux ont été publiés dans Nucleic Acids Research le 20 février 2023.
