Dans une étude récente publiée dans Communications naturellesles chercheurs rapportent que l’arthrose (OA) est causée par la perte de Diablotin 1 (Grem1)-cellules progénitrices chondrogéniques (CP) de la lignée.
Étude: La perte de cellules progénitrices chondrogéniques de la lignée Grem1 provoque l’arthrose. Crédit d’image : airdone/Shutterstock.com
Qu’est-ce que l’OA ?
L’arthrose affecte tous les tissus de l’articulation, ce qui entraîne ensuite des douleurs articulaires, une instabilité et un handicap. Il n’existe aucun remède contre l’arthrose et les traitements impliquent des changements dans le mode de vie et la gestion de la douleur.
L’arthrose survient souvent en raison d’une blessure, du vieillissement ou d’un stress mécanique chronique. La perte du cartilage articulaire (AC), qui a une capacité limitée à se régénérer, est une caractéristique de l’arthrose.
Des études antérieures ont rapporté que les cellules souches squelettiques (SSC) produisent des lignées de stroma, d’os et de cartilage, mais pas de graisse. La population progénitrice de graisse osseuse a été identifiée de manière indépendante dans la moelle osseuse.
Les progéniteurs de la graisse osseuse et du cartilage osseux-stromal dans la moelle et le cartilage de croissance (GP), respectivement, expriment Récepteur de leptine (Lépreux) et Grem1 Marqueurs. Dans une étude, les SSC résidant dans les tissus pourraient être activés pour générer du courant alternatif ; cependant, leur emplacement était inconnu et les stimuli généraient uniquement du cartilage mais pas d’os sous-chondral.
Résultats de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé deux modèles murins d’arthrose induite, notamment l’arthrose induite par la collagénase VII (CIOA) et la déstabilisation chirurgicale du ménisque médial (DMM). Ces modèles de souris ont été utilisés pour examiner Grem1-les cellules de la lignée, Lépreux cellules souches mésenchymateuses, et agrécan (Une canette)-chondrocytes articulaires marqués dans l’arthrose.
Rose–TdTomate des souris reporters ont été croisées avec Lépreux–cre, Grem1–creERTet Une canette–creERT souris à produire Lépreux–TdT, Grem1–TdTet Une canette–TdT souris, respectivement. Les souris ont reçu du tamoxifène et une DMM chirurgicale a été réalisée après deux semaines. Cela a entraîné une réduction significative des cellules en prolifération dans les zones non calcifiées et superficielles de l’AC, confirmant ainsi la pathologie arthrosique.
Seulement le Grem1-la population de la lignée était significativement réduite au site de perte de protéoglycane. La pathologie arthrosique était plus sévère dans le modèle CIOA. De même, une perte importante de Grem1-des cellules CP de la lignée ont été observées dans Grem1-TdT souris avec une épaisseur AC réduite.
Les chercheurs ont ensuite cherché à savoir si Grem1 Les cellules CP étaient les cellules souches progénitrices résidentes pour le développement et le maintien postnatals normaux de l’AC. À cette fin, Grem1 Des cellules CP ont été immédiatement observées dans le ménisque et l’épiphyse cartilagineuse après une semaine, donnant lieu à environ 40 % de l’AC. Aux stades ultérieurs du développement, Grem1-Les cellules de la lignée CP ont généré des ostéoblastes robustes dans l’os sous-chondral, peuplant l’ensemble de l’articulation en un mois.
Lépreux-les cellules de la lignée n’ont pas été détectées dans l’AC. Une réduction significative de Grem1-des cellules CP articulaires de la lignée ont été observées avec le vieillissement. La capacité de régénération réduite du climatiseur était en partie due à la réduction de Grem1-cellules CP articulaires de la lignée et prolifération des chondrocytes.
Un modèle de souris knock-in (Grem1–DTR–Td) a été généré, dans lequel Grem1-les cellules exprimant simultanément exprimaient le récepteur (DTR) de la toxine diphtérique (DT) et le rapporteur TdTomato, ce qui rendait les cellules sensibles à l’ablation de la DT. Ces souris ont reçu par voie intra-articulaire deux doses de DT, ce qui a considérablement réduit Grem1 Cellules CP dans l’AC, chondrocytes articulaires élevés et changements pathologiques induits par l’arthrose. Les données indiquent que les cellules CP exprimant Grem1 étaient des cellules progénitrices normales perdues au cours du vieillissement et leur épuisement entraînait l’arthrose.
L’expression des gènes a été analysée à l’aide de données de séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq). Boîte à tête de fourche protéine-o 1 (Foxo1) expression corrélée à Grem1 expression dans les cellules CP articulaires et était significativement plus élevée dans Grem1-cellules de lignée dans l’AC que dans le GP. La plupart des cellules exprimant FOXO1 dans l’AC adulte étaient du type Grem1 lignée, avec moins d’expressions de FOXO1 Grem1 cellules chez le médecin généraliste.
Souris knock-out conditionnelles (Grem1–TdT–Foxo1) ont été générés et administrés au tamoxifène pour induire le Foxo1 suppression dans Grem1-cellules de lignée. Cela a conduit à beaucoup moins Grem1-cellules AC de lignée et pathologie accrue de l’arthrose, suggérant ainsi que Foxo1 était essentiel au maintien Grem1 cellules CP articulaires et intégrité AC.
Lorsque le tamoxifène était administré au début de la période néonatale, Grem1–TdT–Foxo1 les souris ont présenté une perte significative de Grem1-Cellules CP articulaires de la lignée, épaisseur réduite de l’AC et pathologie d’arthrose plus grave par rapport à celles ayant reçu du tamoxifène au début de l’âge adulte.
Les chercheurs ont également examiné l’impact du facteur de croissance exogène des fibroblastes 18 (FGF18) sur Grem1-cellules souches AC de lignée, étant donné leur rôle d’agoniste du récepteur FGF 3 (FGFR3) dans le traitement expérimental de l’arthrose. À cette fin, les adultes traités au tamoxifène Grem1–TdT les souris ont reçu du FGF18 pendant deux semaines, ce qui a considérablement augmenté Grem1-Cellules CP articulaires de lignée et augmentation de l’épaisseur de l’AC. De même, le traitement par FGF18 chez les souris induites par l’arthrose a augmenté Grem1-Cellules de lignée et épaisseur AC dans les articulations traitées, réduisant ainsi la pathologie OA.
Conclusions
Les résultats de l’étude ont démontré que Grem1Les cellules CP de la lignée ont contribué à la formation de cellules articulaires néonatales et ont joué un rôle essentiel dans leur maintien à l’âge adulte. Ablation Grem1-les cellules de la lignée de l’articulation du genou ont provoqué l’arthrose.
L’expression de FOXO1 était limitée aux chondrocytes AC superficiels. De plus, Foxo1 suppression dans Grem1-les cellules de la lignée ont épuisé FOXO1 dans les AC mais pas dans les couches de chondrocytes plus profondes, entraînant ainsi l’arthrose.
Ainsi, l’arthrose peut être prédisposée par une blessure ou des réserves insuffisantes de cellules articulaires, suivies de l’apoptose des cellules CP et de l’échec ultérieur de la régénération du cartilage articulaire, soulignant l’arthrose en tant que maladie cellulaire due à la perte de cellules CP.
