Des chercheurs aux États-Unis et au Japon ont mené une étude suggérant qu'une variante génétique courante influence la susceptibilité à l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l'agent responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
L'équipe a découvert que la conversion allélique de la variante commune rs4702 avait un impact sur l'infection par le SRAS-CoV-2 dans les neurones humains et les cellules alvéolaires. in vitro.
Kristen Brennand (Icahn School of Medicine à Mount Sinai, New York) et ses collègues affirment que leur étude fournit une preuve de principe que la variation génétique humaine commune peut avoir un impact direct sur la susceptibilité à l'infection par le SRAS-CoV-2 et donc contribuer à la variabilité de hôtes réponses entre individus.
«Ce travail soutient les efforts en cours pour découvrir les gènes hôtes associés à l'infection par le SRAS-CoV-2, à la fois in vitro et en clinique», ont déclaré les chercheurs. «Nous espérons que de tels efforts pourraient mieux prédire les résultats cliniques avant l'apparition des symptômes et faciliter la découverte de médicaments susceptibles de prévenir ou de traiter la maladie COVID-19.»
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le serveur bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
Sommaire
Variabilité interindividuelle de la réponse de l'hôte au SRAS-CoV-2
La réponse de l'hôte à l'infection par le SRAS-CoV-2 varie considérablement d'un individu à l'autre, avec des issues allant d'une infection asymptomatique à des symptômes légers à modérés et à une maladie grave ou critique.
En outre, bien que les hommes, les personnes âgées et les personnes souffrant de problèmes de santé sous-jacents soient plus susceptibles de développer une maladie grave, le SRAS-CoV-2 peut également entraîner de graves complications chez les personnes en bonne santé sans aucun de ces facteurs de risque.
Les différents résultats cliniques après l'infection ne semblent pas être simplement dus à des variations de la réponse immunitaire adaptative, car un nombre croissant de preuves suggèrent que la séroconversion peut survenir avant que les symptômes ne disparaissent.
Un certain nombre de variantes génétiques humaines ont déjà été identifiées qui influencent la sensibilité ou la résistance à l'infection par des virus, y compris la grippe, le virus respiratoire syncytial, le norovirus, le rotavirus, le parvovirus et le virus de l'immunodéficience humaine.
«Nous émettons l'hypothèse qu'en plus de la charge virale et du répertoire d'anticorps de l'hôte, les variantes génétiques de l'hôte ont également un impact sur la vulnérabilité à l'infection», écrivent Brennand et ses collègues.
Comment le SRAS-CoV-2 infecte-t-il les cellules?
Afin d'infecter les cellules cibles, le SARS-CoV-2 utilise une protéine virale de surface appelée pic pour se lier au récepteur de la cellule hôte 2 (ACE2) et à la protéase transmembranaire cellulaire hôte, la sérine 2 (TMPRSS2). SARS-CoV-2 fusionne à la membrane de la cellule hôte une fois que la protéine de pointe a été traitée par TMPRSS2 pour révéler le peptide de fusion.
Le virus a développé une insertion de quatre acides aminés qui est censée être clivée par une proprotease convertase liée à la membrane de l'hôte appelée furine afin d'amorcer la protéine de pointe pour le traitement TMPRSS2.
«Contrairement au SRAS-CoV-2, la protéine de pointe du SRAS-CoV n'a pas ce site de clivage FURINE, ce qui nécessite un clivage pour faciliter l'entrée ultérieure des cellules», écrit Brennand et ses collègues. «Ce détournement théorique de l'activité FURIN de l'hôte est une explication possible de l'infectivité accrue du SRAS-CoV-2.»
En quoi consistait l'étude actuelle?
Pour déterminer si les variantes de l'hôte qui peuvent influencer l'entrée des cellules hôtes du SRAS-CoV-2 pourraient contribuer à la variabilité interindividuelle des symptômes du COVID-19, les chercheurs ont évalué des variantes du gène FURIN dans le poumon dérivé des cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC). , modèles intestinaux et cérébraux.
La conversion allélique à FURIN rs4702 dans les alvéolosphères et les neurones a un impact sur l'infection par le SRAS-CoV-2. Coloration par immunofluorescence représentative contre la protéine nucléocapside (N) du SARS-CoV-2 (rouge), le marqueur épithélial EPCAM (vert) et DAPI (bleu). Des alvéolosphères ont été générées à partir de lignées C2 FURIN rs4702 AA et GG et infectées avec un simulacre ou une MOI de 0,5 SARS-CoV-2 pendant 24 heures. Barre d'échelle: 100 μm.
Les résultats ont montré l'importance de la furine comme médiateur de l'infection par le SRAS-CoV-2 et ont démontré qu'une variante courante du gène FURIN est capable d'influencer l'infection par le SRAS-CoV-2 in vitro.
Plus spécifiquement, la conversion allélique médiée par CRISPR / Cas9 du variant rs4702 d'AA en GG a entraîné une diminution de l'expression de la cible du gène cis FURIN dans les neurones et les cellules alvéolaires, et une réduction de l'infection par le SRAS-CoV-2.
Quelles sont les implications de l'étude?
Les résultats de l'étude ont montré qu'un seul SNP non codant (polymorphisme nucléotidique unique) est suffisant pour avoir un impact sur l'infection par le SRAS-CoV-2 dans les neurones humains et les cellules alvéolaires, disent Brennand et ses collègues.
«Ainsi, nous fournissons une preuve de principe que la variation génétique commune peut avoir un impact sur l'infection virale, et ainsi contribuer à l'hétérogénéité clinique du SRAS-CoV-2», écrit l'équipe.
Les chercheurs affirment que les résultats suggèrent que la découverte des fondements génétiques des résultats du SRAS-CoV-2 pourrait aider à prédire la sensibilité au COVID-19, ainsi que faciliter le développement d'approches de traitement et de prévention de précision.
«Les études génétiques en cours aideront à mieux identifier les individus à haut risque, à prédire les complications cliniques et à faciliter la découverte de médicaments susceptibles de traiter la maladie», concluent-ils.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
