Les enquêteurs du Mass General Brigham ont développé un moyen de promouvoir l’immunité antitumorale en détournant la machinerie cellulaire au sein des cellules cancéreuses. L’étude a démontré que le fait d’induire les cellules cancéreuses à produire une molécule activatrice du système immunitaire entraînait une réduction de la croissance tumorale dans les modèles précliniques. Les résultats sont publiés dans PNAS.
« Les cellules tumorales représentent une proportion importante du microenvironnement tumoral mais sont souvent sous-utilisées pour l'immunothérapie », a déclaré l'auteur correspondant Natalie Artzi, PhD, chercheuse au département de médecine Mass General Brigham. « Ces résultats mettent en évidence la manière dont les cellules tumorales peuvent être utilisées pour contribuer activement à leur propre élimination. »
La présence d'ADN double brin (ADNdb) dans le cytoplasme d'une cellule active des capteurs immunitaires innés qui déclenchent des mécanismes de défense contre d'éventuelles infections ou dommages cellulaires. Un tel capteur connu sous le nom de GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) détecte l'ADNdb cytosolique et produit du GMP-AMP cyclique (cGAMP), qui déclenche la voie du stimulateur des gènes de l'interféron (STING) et conduit à des réponses immunitaires inflammatoires. De plus, le cGAMP peut être transporté hors de la cellule pour activer les cellules voisines. Bien que les cellules cancéreuses puissent avoir des niveaux élevés d'ADNdb cytosolique, elles font souvent taire la voie cGAS-STING, empêchant ainsi leur propre activation et celle des cellules immunitaires voisines dans le microenvironnement tumoral.
L’équipe de recherche a exploité ce mécanisme inné au sein des cellules cancéreuses pour augmenter la production de cGAMP et ainsi renforcer l’immunité antitumorale. Ils ont découvert que les cellules de mélanome de souris cultivées régulaient positivement la production de cGAMP lorsqu'elles étaient traitées avec de l'ADNdb et des nanoparticules lipidiques (LNP) portant l'ARNm codant pour le cGAS. Les cellules immunitaires ont montré des signes d’activation en réponse aux niveaux extracellulaires élevés de cGAMP produits par les cellules cancéreuses. De même, le traitement avec les LNPcGAS a activé les cellules immunitaires environnantes, a ralenti la croissance tumorale et a amélioré la survie globale dans des modèles murins de mélanome agressif. La combinaison de ce traitement avec une thérapie par blocage des points de contrôle immunitaires a encore amélioré les résultats.
Les auteurs suggèrent que cette stratégie pourrait trouver des applications futures au-delà des thérapies anticancéreuses, notamment dans les vaccins.
