Dans une étude récente publiée dans le Thérapie moléculaire journal, les chercheurs ont exploré des stratégies pour développer des anticorps monoclonaux efficaces (mAbs) contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Sommaire
Arrière plan
Plusieurs anticorps neutralisants (nAbs) qui se lient à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Ceci est principalement dû au rôle essentiel de l’identification des cellules hôtes médiées par les récepteurs et de l’internalisation du SRAS-CoV-2 dans la propagation virale.
Des mutations dans le domaine prototype de liaison au récepteur de pointe (RBD) ont rendu les anticorps inefficaces pour neutraliser le virus et réduit considérablement l’efficacité des vaccins. Par conséquent, l’émergence de variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 (COV) à la suite de l’évolution continue du virus est explicitement pertinente pour l’efficacité des thérapeutiques COVID-19. Des analyses critiques sont également nécessaires pour comprendre comment les mutations positivement choisies du pic modifient la fonction virale et échappent à la réponse immunitaire.
COV du SRAS-CoV2 et liaison ACE2
La liaison accrue de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE2) trouvée dans la variante bêta du SRAS-CoV-2 qui a entraîné la deuxième vague de COVID-19 en 2020 était principalement due à trois mutations, K417N, E484K et N501Y. Les altérations K417N/T du pic différencient les variantes Beta et Gamma, qui ont des affinités de liaison ACE2 comparables. La variante Delta, qui en avril 2021 a provoqué la vague de COVID-19 la plus meurtrière, a subi dix changements dans son pic, y compris T19R et G142D, dans lesquels les mutations L452R et T478K ont amélioré la liaison ACE2. La variante SARS-CoV-2 Omicron est apparue pour la première fois avec le plus grand nombre de changements dans son pic, ce qui a non seulement amélioré de manière significative sa liaison, son infectivité et sa transmission à l’ACE2, mais a également facilité l’évasion d’une majorité de nAbs et de vaccins.
Les 195 acides aminés trouvés dans le RBD viral sont liés à des mutations de la protéine de pointe. Cependant, toutes les mutations qui ont été proposées n’incluent pas la liaison ACE2. Une enquête mutationnelle approfondie menée au cours des premières phases de la pandémie de COVID-19 a découvert des mutations dans le RBD qui modifiaient la liaison ACE2 et/ou étaient appropriées pour les thérapies à base d’anticorps. Étonnamment, seulement six des 16 mutations RBD impliquées dans l’évasion immunitaire des COV – à savoir, G339D, L452R, S477N, T478K, E484K et N501Y – étaient associées à une liaison ACE2 plus élevée. De plus, en sélectionnant les mutations les mieux adaptées au sein des épitopes antigéniques (Ag), la sélection positive des COV pourrait être associée à l’augmentation de la résistance aux sérums post-vaccinés et convalescents.
Une étude de modélisation moléculaire réalisée par l’équipe a montré qu’Omicron se lie à ACE2 presque 2,5 fois plus fermement que la souche d’origine. Cela a été expliqué par des substitutions comprenant T478K, Q493K et Q498R, tandis que K417N et E484A ont joué des rôles opposés. Pour cette raison, la théorie selon laquelle les mutations ont provoqué une liaison ACE2 améliorée s’est avérée inefficace pour expliquer la nature complexe de l’adaptabilité de l’hôte viral. Les taux de mutation croissants dans le SRAS-CoV-2 sont probablement le résultat de mutations nettes positives qui surviennent dans des circonstances atypiques, telles que la réponse immunologique de l’hôte, les occurrences zoonotiques potentielles et l’adaptation virale, plutôt que uniquement en raison de la pression sélective.
Mutations dans les épitopes RBD concurrents de l’ACE2
L’équipe a modélisé les structures 3D de ces mAb avec des RBD bêta et gamma pour examiner l’interface. Il a été découvert que E484K éliminait le contact électrostatique avec la région H2 déterminant la complémentarité (CDRH2) et CDRL3 du bamlanivimab, tandis que K417N dissolvait les contacts avec CDRH2 de l’étésevimab. L’imdevimab et le casirivimab lient tous deux deux épitopes non chevauchants sur RBD, ce dernier a donc maintenu sa neutralisation bêta alors que la capacité de neutralisation du casirivimab a été considérablement réduite à la suite du changement E484K. L’amélioration de l’interaction Delta RBD-ACE2 par la mutation L452R et T478K a éliminé la capacité du regdanvimab à neutraliser la version Delta.
L’équipe a également noté que l’évasion de regdanvimab et de bamlanivimab a été directement attribuée à N417N et à E484A, abaissant de manière significative l’affinité obligatoire ACE2-RBD. Cette découverte a en outre soutenu l’hypothèse selon laquelle des taux de mutation plus élevés dans le SRAS-CoV-2 sont probablement le résultat de mutations nettes positives qui émergent dans des circonstances atypiques plutôt que d’une affinité ACE2 améliorée. À la lumière de l’évasion immunitaire d’Omicron et de l’émergence de ses sous-variantes, y compris BA.2, la FDA a mis à jour son approbation pour l’utilisation de deux médicaments cocktails à base de mAb tels que le cocktail etesevimab/bamlanivimab et le cocktail casirivimab/imdevimab dans le COVID-19.
Repositionnement des mAb échappés aux COV à l’aide de la diversification CDR
Alors que certains anticorps affichent une meilleure efficacité contre les COV ainsi que d’autres sarbecovirus, d’autres subissent de nombreuses mutations qui permettent à de nouvelles variantes d’échapper au système immunitaire. Étant donné que le SRAS-CoV-2 a été caractérisé par son évasion immunitaire efficace, la diversification du CDR a été considérée comme une option viable pour reconcevoir les anticorps échappés qui étaient auparavant développés contre des variants spécifiques. Ce développement est facilité par des informations liées à des épitopes-paratopes médiés par des points chauds prédéfinis. Ces derniers temps, AstraZeneca a utilisé ces méthodes pour augmenter l’affinité de AB1 dérivé d’hybridome contre le ligand de chimiokine murin 20 (muCCL20).
Dans l’ensemble, l’étude a montré le développement d’une méthode qui imitait partiellement la liaison de priorisation de pose biaisée trouvée dans les algorithmes d’amarrage ainsi que la stratégie de conception heuristique. La stabilité et la résistance des poses résultantes aux changements conformationnels et à la réorientation peuvent également être confirmées par la modélisation dans le solvant des poses Ab-Ag.
