- Les preuves suggèrent que la composition du microbiome intestinal peut être liée au développement du diabète, qui se caractérise par la perte ou le dysfonctionnement des cellules bêta pancréatiques.
- Une nouvelle étude rapporte qu’une protéine appelée facteur d’expansion cellulaire bêta A (BefA) sécrétée par certaines espèces bactériennes intestinales pourrait induire la prolifération des cellules bêta chez les jeunes souris et les poissons zèbres.
- La capacité de la protéine BefA à stimuler la prolifération des cellules bêta a été médiée par l’augmentation de la perméabilité de la membrane cellulaire.
- Cette étude fournit un mécanisme par lequel les microbes intestinaux pourraient influencer le développement des cellules bêta pancréatiques et comment la composition du microbiome intestinal pourrait influencer le risque de diabète.
Le diabète se caractérise par une production insuffisante d’insuline due à la perte ou au dysfonctionnement de
Une nouvelle étude publiée dans Métabolisme cellulaire montre qu’une protéine appelée facteur d’expansion cellulaire bêta A (BefA) sécrétée par les bactéries intestinales pourrait induire la réplication des cellules bêta productrices d’insuline chez les souris nouveau-nées.
Comprendre les mécanismes sous-jacents aux actions de la protéine BefA pourrait aider à développer des thérapies pour stimuler la prolifération des cellules bêta chez les personnes atteintes de diabète.
L’étude fournit également une explication potentielle de la façon dont le microbiome intestinal pourrait jouer un rôle dans le développement du diabète.
L’auteur de l’étude, le Dr Karen Guillemin, professeur à l’Université de l’Oregon à Eugene, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« [Our findings imply] que les activités des bactéries intestinales chez les jeunes animaux – y compris éventuellement les humains – peuvent façonner le développement du pancréas au début de la vie. Ceci est important car le début de la vie – correspondant à environ les 2 premières années de la vie chez l’homme – est le moment où les cellules bêta productrices d’insuline sont les plus prolifératives, après quoi elles deviennent plus calmes. Si cette population de cellules bêta ne prolifère pas suffisamment au début de la vie, cela signifie que l’individu avec un petit pool de cellules bêta est plus vulnérable au développement du diabète de type 1 si les cellules bêta sont épuisées par une attaque auto-immune.
Le Dr Martin Blaser, professeur aux départements de médecine et de pathologie et de médecine de laboratoire de l’Université Rutgers, NJ, a déclaré que cette étude « est passionnante car elle représente une nouvelle façon de faire repousser les cellules bêta dans des situations de blessure – comme le diabète de type 1.
« C’est un excellent exemple de la façon dont la recherche fondamentale – sur le microbiome du poisson zèbre – peut conduire à de nouvelles approches pour traiter d’importantes maladies humaines », a-t-il ajouté.
Sommaire
Cellules bêta et diabète
Les personnes atteintes de diabète de type 1 sont incapables de réguler leur glycémie en raison de la perte de cellules bêta productrices d’insuline dans le pancréas. La perte de cellules bêta dans le diabète de type 1 est causée par une réponse auto-immune contre ces cellules.
En revanche, dans le diabète de type 2, le corps est initialement capable de produire de l’insuline, mais les cellules du corps ne répondent pas à l’insuline. En réponse à l’augmentation conséquente de la glycémie, les cellules bêta produisent plus d’insuline pour compenser la résistance des cellules à l’hormone. Cela conduit à l’épuisement des cellules bêta et à leur dysfonctionnement, entraînant une baisse des niveaux d’insuline.
Le taux de réplication des cellules bêta est élevé immédiatement après la naissance mais diminue rapidement par la suite. Ainsi, les thérapies qui stimulent la réplication ou la régénération des cellules bêta chez l’adulte pourraient aider à traiter le diabète.
Les auteurs de l’étude avaient précédemment identifié une telle protéine, appelée BefA, sécrétée par des microbes intestinaux qui pourrait stimuler la prolifération des cellules bêta chez le poisson zèbre.
De plus, les auteurs avaient également identifié une version de la protéine BefA synthétisée par les bactéries intestinales chez l’homme qui pourrait stimuler la prolifération des cellules bêta chez le poisson zèbre. En d’autres termes, les protéines BefA sécrétées par les microbes intestinaux chez l’homme et le poisson zèbre partagent une structure et une fonction similaires.
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné plus en détail le mécanisme par lequel BefA pourrait faciliter la prolifération des cellules bêta pancréatiques chez les jeunes souris et les poissons zèbres.
Ce que fait BefA
Des études antérieures ont montré que le microbiome intestinal pourrait potentiellement jouer un rôle dans la
De plus, l’exposition au BefA a empêché ce déclin de la prolifération des cellules bêta chez les larves de poisson zèbre sans germes.
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné si la protéine BefA remplissait une fonction similaire chez la souris. Plus précisément, ils ont examiné l’impact de BefA sur des souris exemptes de germes et d’agents pathogènes spécifiques (SPF).
Les souris SPF sont élevées de manière à ne pas être exposées à des micro-organismes pathogènes susceptibles d’interférer avec les objectifs de l’étude.
Semblables aux larves de poisson zèbre sans germes, les souris néonatales sans germes et les souris SPF traitées avec des anticorps à la naissance ont montré des niveaux inférieurs de cellules bêta que les SPF non traitées.
Notamment, la protéine BefA a pu sauver le développement des cellules bêta chez des souris néonatales SPF exemptes de germes et traitées avec des anticorps. De plus, les souris traitées avec BefA ont également montré des taux de glucose sanguin inférieurs à ceux des animaux non traités.
Comment la protéine atteint le pancréas
Les chercheurs ont ensuite examiné si la protéine BefA pouvait interagir directement avec les cellules bêta pour stimuler leur expansion au lieu d’exercer ces effets en interagissant avec d’autres tissus. Ils ont cultivé du tissu pancréatique disséqué à partir de larves de poisson zèbre et de souriceaux sans germes en laboratoire et ont exposé les cellules à la protéine BefA.
Les chercheurs ont découvert que la protéine BefA était capable d’interagir directement avec et de stimuler la prolifération des cellules bêta pancréatiques.
Dans des études ultérieures utilisant des larves de poisson zèbre, les chercheurs ont examiné comment la protéine BefA synthétisée par les microbes intestinaux pouvait atteindre les cellules bêta du pancréas. La protéine BefA pourrait être transmise au pancréas via la circulation sanguine ou le canal hépatopancréatique, qui relie le pancréas à l’intestin.
En utilisant des modèles de poisson zèbre avec un canal hépatopancréatique compromis ou dépourvus de vaisseaux sanguins, les chercheurs ont découvert que la prolifération des cellules bêta pancréatiques était réduite dans les deux modèles.
Ces résultats montrent que la protéine BefA produite par le microbiote intestinal pourrait bien voyager depuis l’intestin via le canal hépatopancréatique ou les vaisseaux sanguins pour atteindre le pancréas.
Ce que les chercheurs savent et ne savent pas
Pour mieux comprendre la fonction de la protéine BefA, les chercheurs ont examiné la structure de la protéine. Ils ont découvert que les protéines BefA dérivées de l’espèce bactérienne Klebsiella aerogenes dans l’intestin humain, et Aeromonas veronii chez le poisson zèbre présentaient des différences structurelles considérables mais partageaient un domaine ou une région identique de la protéine appelée
Les chercheurs ont découvert que le domaine SYLF pouvait sauver la perte de cellules bêta pancréatiques chez les larves de poisson zèbre sans germes. Ces résultats suggèrent que cette région pourrait sous-tendre la capacité de la protéine BefA à induire la prolifération des cellules pancréatiques.
Les preuves d’études antérieures examinant d’autres protéines contenant le domaine SYLF d’un large éventail d’organismes suggèrent que la capacité de la protéine BefA à stimuler la prolifération des cellules bêta peut être médiée par son interaction avec les membranes lipidiques qui entourent les cellules.
Conformément à cela, les chercheurs ont découvert que la protéine BefA était capable de perméabiliser ou de perturber les membranes synthétiques ainsi que les membranes entourant les cellules des bactéries.
La sécrétion de la protéine BefA par certaines bactéries intestinales pourrait endommager la membrane cellulaire d’autres bactéries intestinales et conférer un avantage concurrentiel sur ces microbes. De plus, cette capacité à perturber les membranes cellulaires pourrait également expliquer la capacité de la protéine BefA à améliorer la prolifération des cellules bêta.
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont exposé des cellules bêta pancréatiques cultivées à une forme mutée de la protéine BefA avec une capacité réduite à perméabiliser les membranes. La protéine BefA mutée avait une capacité réduite à induire la prolifération de cellules bêta pancréatiques en culture de souris nouveau-nées.
Ces résultats suggèrent que l’activité de perméabilisation membranaire de BefA était responsable de la médiation de ses effets sur la prolifération des cellules bêta. Des protéines telles que BefA peuvent être sécrétées par les microbes intestinaux pour obtenir un avantage concurrentiel sur d’autres bactéries, mais pourraient également conférer des avantages accessoires à l’hôte humain en facilitant le développement pancréatique normal.
Cependant, le Dr Guillemin a noté : « Nous ne savons pas encore si BefA peut stimuler la prolifération des cellules bêta chez les animaux plus âgés, chez les animaux qui ont subi une attaque auto-immune des cellules bêta ou chez les humains, mais ce sont des questions que nous étudions actuellement. Nous ne savons pas encore non plus comment la perméabilisation membranaire stimule la prolifération des cellules bêta, mais nous poursuivons également cette question.
Le rôle des protéines antimicrobiennes
En plus de la protéine BefA synthétisée par un sous-ensemble de microbes intestinaux, d’autres protéines produites par les cellules humaines possèdent également des propriétés de perméabilisation membranaire. Cela inclut les protéines antimicrobiennes qui forment des pores dans la membrane des cellules bactériennes et protègent le corps des bactéries nocives.
Les chercheurs ont découvert que la protéine Reg3, membre de la famille des protéines antimicrobiennes, était également capable d’augmenter la prolifération des cellules pancréatiques de souris et de poisson zèbre.
Les protéines telles que BefA qui sont produites lors de la compétition microbienne sont connues pour activer les protéines antimicrobiennes. Les auteurs de l’étude pensent que les protéines sécrétées par les microbes intestinaux tels que BefA et les protéines antimicrobiennes produites en réponse à ces protéines pourraient jouer un rôle important dans le développement des cellules bêta pancréatiques.
Implications thérapeutiques
Ces résultats pourraient faciliter l’élaboration de stratégies de prévention ou de traitement du diabète. La diversification des communautés microbiennes dans l’intestin se produit en même temps que la prolifération des cellules bêta après la naissance.
Un manque de diversité microbienne pendant la petite enfance, en particulier des niveaux inférieurs de microbes qui sécrètent des protéines telles que BefA, pourrait donc augmenter le risque de diabète de type 1.
Le Dr Guillemin a expliqué :
« Il existe plusieurs applications thérapeutiques futures potentielles de nos découvertes. Un domaine est la prévention. Il peut être possible d’effectuer un profilage du microbiome combiné à d’autres analyses de données génétiques et environnementales pour prédire si les nourrissons présentent un risque élevé de développer un diabète de type 1 et s’ils peuvent bénéficier d’une administration prophylactique de bactéries intestinales productrices de BefA ou de formulations de protéines BefA pour stimuler le développement de leur population de cellules bêta au cours des 2 premières années de la vie, c’est-à-dire lorsque les cellules bêta sont les plus prolifératives et lorsque le pool de cellules bêta tout au long de la vie est établi.
« Le deuxième domaine concerne le traitement des [type 1 diabetes], » elle a ajouté. « Il est possible que BefA s’avère utile pour stimuler la prolifération des cellules bêta chez les personnes âgées et dans le pancréas suite à la destruction auto-immune des cellules bêta, qui est le processus qui provoque [type 1 diabetes].”
« Même si BefA lui-même n’est pas capable de stimuler la prolifération des cellules bêta dans ces circonstances, nos études du mécanisme BefA peuvent découvrir de nouvelles stratégies pour stimuler la prolifération des cellules bêta par des manipulations membranaires », a déclaré le Dr Guillemin.
