Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de pré-impression, les scientifiques de nference Labs ont enquêté sur l’origine de la nouvelle variante préoccupante (VOC) de l’insertion unique du gène de pointe (S) d’Omicron ins214EPE. Il s’agit d’une insertion dans le cadre de neuf nucléotides entre les positions 22204 et 22207, constituant une boucle d’acide ribonucléique (ARN) qui est plus sujette aux insertions qu’une tige d’ARN.
Étude : sur l’origine de l’insertion unique du gène Spike d’Omicron. Crédit d’image : Naeblys / Shutterstock
Sommaire
Arrière plan
Comparé aux autres COV du SRAS-CoV-2, Omicron S présente 26 mutations distinctes d’acides aminés, dont deux délétions, une insertion et 23 substitutions. Seule la mutation d’insertion, ins214EPE, n’a été précédemment identifiée dans aucune lignée SARS-CoV-2. Par conséquent, la caractérisation du profil mutationnel d’Omicron est essentielle pour interpréter son phénotype clinique distinct. Il est possible que l’ins214EPE ait un impact sur la transmissibilité ou l’infectiosité d’Omicron ; de plus, cela pourrait indiquer si le SRAS-CoV-2 pourrait exploiter les cellules humaines comme un « bac à sable évolutif » pour produire de nouvelles variantes.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont obtenu des mutations fondamentales de chaque lignée parentale du SARS-CoV-2, y compris Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Omicron (BA.1), et Delta (B.1.617.2) COV, Lambda (C.37), Mu (B.1.621), Eta (B.1.525), Iota (B.1.526) et Kappa (B.1.617.1) variantes de intérêt (VOI) de la base de données de recherche antivirale sur les coronavirus (CoV-RDB).
De même, l’équipe a récupéré tous les génomes du SRAS-CoV-2 correspondant à Omicron directement à partir de l’initiative mondiale sur le partage de toutes les bases de données de données sur la grippe (GISAID). L’équipe a également utilisé les génomes de la base de données GISAID et les données épidémiologiques de Our World in Data (OWID) pour identifier les mutations associées aux surtensions. Ces mutations sont présentes dans au moins 100 séquences SARS-CoV-2 dans la base de données GISAID ; de plus, leur prévalence augmente au même rythme que la positivité de la réaction de transcription inverse-polymérase en chaîne (RT-PCR) dans un pays donné.
En outre, les chercheurs ont effectué une recherche de nucléotides 9-mer pour identifier des modèles viraux et humains candidats pour ins214EPE. Ils ont recherché la base de données Gencode pour les transcriptomes humains, la base de données GISAID pour les génomes du SRAS-CoV-2 et la base de données du National Center for Biotechnology Information (NCBI) pour Coronaviridés virus.
En outre, l’équipe a évalué l’homologie entre 35 régions nucléotidiques flanquant les sites d’insertion et d’origine de l’EPE de tous les modèles candidats à l’aide de biopython v1.76. Le module Bio.pairwise2 du logiciel biopython effectue un alignement global de la séquence nucléotidique à l’aide d’un schéma de notation personnalisé, avec une plage de scores allant de zéro (pas de correspondance) à 175 (correspondance parfaite). Enfin, ils ont défini un score d’homologie normalisé (NHS), allant de 0 à 100, pour évaluer l’homologie entre des séquences plus courtes en amont et en aval équivalentes à sept nucléotides.
Comparaison des mutations de la protéine Spike spécifiques à la lignée dans les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2
Résultats de l’étude
Les auteurs ont identifié 16 mutations associées aux surtensions dans le COV d’Omicron. Omicron avait 26 mutations uniques par rapport aux autres VOC, alors qu’il partageait sept de ces mutations avec l’Alpha VOC. Les auteurs ont comparé ces mutations aux mutations de 5 781 715 génomes correspondant à environ 1 500 lignées de la base de données GISAID. La recherche a donné une nouvelle mutation d’insertion spécifique ins214EPE dans Omicron, qui n’avait été observée auparavant dans aucune lignée SARS-CoV-2. Un total de 1168 génomes du SRAS-CoV-2 dans GISAID abritaient ins214EPE, dont 1164 ont été classés comme Omicron.
En outre, les auteurs ont découvert que le changement de modèle était un mécanisme plausible pour l’origine de l’ins214EPE dans Omicron. Dans le Coronaviridés famille, la commutation de matrice est une partie normale du cycle de vie responsable de la synthèse des ARN sous-génomiques (ARNsg). Cependant, la mutation ins214EPE dans Omicron était unique en ce qu’elle avait exactement neuf nucléotides, ce qui en faisait un cas limite entre les mutations d’insertion courtes et longues. De plus, il n’utilisait pas de nucléotides d’uracile et était monophylétique. Plus important encore, l’insertion d’EPE s’est produite à proximité de sites précédemment connus de changement de modèle non canonique potentiel.
Étonnamment, tous les modèles candidats avaient généralement des distributions NHS similaires à la distribution observée précédemment pour les 35-mers du SRAS-CoV-2 sélectionnés au hasard. En conséquence, les candidats présentant les degrés d’homologie les plus élevés dans les séquences flanquantes en amont ou en aval provenaient de la lignée SARS-CoV-2 B.1.609 et AY.103, de la protéine HCoV-229E S et des transcrits humains de l’actinine, alpha 1 ( ACTN1) et le complexe protéique membranaire du réticulum endoplasmique 4 (EMC4), avec des scores NHS de 69, 66, 63, 74 et 71, respectivement. Le complément inverse du transcrit de la protéine transmembranaire humaine 245 (TMEM245) a montré plus d’homologie dans des séquences plus courtes directement en amont et en aval de l’insertion EPE.
L’insertion Ins214EPE a été cartographiée sur le domaine N-terminal (NTD) d’Omicron S, à proximité du site d’un épitope de cellules T humaines connu sur le SRAS-CoV-2. Par conséquent, des recherches supplémentaires devraient déterminer si la mutation d’insertion ins214EPE pourrait aider le SRAS-CoV-2 à échapper à l’immunité des lymphocytes T. De plus, il est essentiel de comprendre sa signification fonctionnelle et son origine évolutive dans Omicron, car l’insertion PRRA dans la souche SARS-CoV-2 d’origine a donné lieu à un site de clivage polybasique FURIN qui a augmenté sa virulence. Une étude récente a également suggéré que l’ins214EPE dans Omicron pourrait augmenter sa transmissibilité en améliorant la liaison au récepteur de l’acide sialique.
(A) Représentation schématique de l’évolution d’Omicron par commutation de modèle impliquant un virus (par exemple, un coronavirus saisonnier ou le SRAS-CoV-2) ou un ARN humain. (B) Mécanisme potentiel de changement de modèle en utilisant l’ARN génomique viral (sens positif) ou l’ARN anti-génomique (sens négatif) comme modèle. Étape 1 : La synthèse du brin négatif commence en utilisant l’ARN génomique du prédécesseur d’Omicron comme matrice. Étape 2 : La synthèse du brin négatif utilise temporairement l’ARN génomique ou anti-génomique du SRAS-CoV-2 ou d’un virus co-infectant. Étape 3 : La synthèse du brin négatif reprend en utilisant l’ARN génomique du prédécesseur d’Omicron comme matrice. (C) Des exemples de correspondances identiques à la séquence nucléotidique « GAG CCA GAA » dans le génome du SRAS-CoV-2, l’anti-génome HCoV-229E et un transcrit SLC7A8 humain sont présentés.
conclusion
Pour résumer, Omicron VOC présentait une mutation ins214EPE unique, jamais observée auparavant, dans sa protéine S. Bien que les auteurs n’aient pas pu déterminer de manière concluante le mécanisme à l’origine de l’ins214EPE, ils ont trouvé que le changement de modèle était le mécanisme le plus plausible pour son acquisition. Ils ont également suggéré que l’événement de changement de modèle qui a aidé Omicron à acquérir cette mutation ne nécessitait pas un degré élevé d’homologie locale. De plus, les auteurs ont mis en évidence plusieurs sources du modèle pour cette insertion, notamment le génome du SRAS-CoV-2, d’autres CoV humains et des protéines humaines.
Pour conclure, il est essentiel de comprendre l’origine et les conséquences fonctionnelles des nouvelles mutations qui distinguent Omicron des précédents COV et VOI du SRAS-CoV-2. Par conséquent, les auteurs ont souligné la nécessité de séquencer les génomes du SRAS-CoV-2 de patients immunodéprimés pour les signaux conduisant à l’évolution de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
