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Alors que la pandémie de COVID-19 continue de se propager, plusieurs vaccins sont en cours d'essais cliniques. Cependant, les preuves actuelles montrent que l'immunité des cellules T est nécessaire pour fournir une protection robuste et durable contre la réinfection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Cela signifie que les épitopes spécifiques du virus qui sont capables de provoquer ce type de réponse chez le plus grand nombre de personnes doivent être identifiés.
Une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de l'Université des sciences et technologies de Hong Kong et publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv * en août 2020, rassemble la base de données disponible des épitopes des lymphocytes T du SRAS-CoV-2 recueillis à partir de 8 études sur des patients atteints de COVID-19 qui se sont rétablis. Cela pourrait servir de tremplin pour combler les lacunes dans les connaissances concernant les aspects immunologiques de cette maladie et conduire à un vaccin efficace contre les lymphocytes T.
Sommaire
Recherche sur les épitopes de cellules T
Les premières études montrent qu'une maladie grave est associée à des réponses des lymphocytes T moins intenses, mais cela doit être validé sur des groupes plus importants. Chez les patients en convalescence, des cellules T ciblant spécifiquement ce virus ont également été détectées 3 mois après l'infection, soutenant le rôle de ces cellules dans la fourniture d'une immunité spécifique et durable. Dans le cas du SRAS-CoV, des cellules T ont été découvertes jusqu'à 11 ans après l'infection. Les anticorps, en revanche, semblent diminuer à des niveaux indétectables quelques mois après l'infection dans le COVID-19 et dans le SRAS-CoV, quelques années après l'infection.
Jusqu'à présent, les études sur les épitopes de cellules T ont été réalisées en utilisant des approches bioinformatiques dans la phase antérieure de la pandémie, mais des preuves expérimentales récentes se sont accumulées dans ce domaine. Cela permet une meilleure compréhension de ces réponses. Le présent article présente un résumé des épitopes de lymphocytes T identifiés chez plus de 1200 patients convalescents COVID-19
Nombre et position des épitopes dans le protéome
Les chercheurs ont dénombré environ 300 épitopes de cellules T uniques, dont 71 et 21 porteurs d'antigènes CD8 et CD4, appartenaient respectivement à la classe HLA I et à la classe II. Dans 211 d'entre eux, aucune classe HLA n'a été identifiée. Tous sauf deux étaient conservés à 95% dans les plus de 42 000 séquences du génome viral disponibles au moment de l'étude.
Les epitopes se sont avérés être localisés sur toutes les protéines virales connues, mais 98 étaient dans la protéine de pointe et 60 dans la protéine de nucléocapside (N). Le pic est la protéine virale la plus exposée, tandis que la protéine N est la plus abondante. Parmi les épitopes de pointe, 19 se sont produits à l'intérieur du domaine de liaison au récepteur où le virus se lie au récepteur ACE2 sur la cellule hôte humaine. 48 autres se trouvent dans la sous-unité S2, avec un dans la région du peptide de fusion.
Parmi les épitopes de protéine N, 24 impliquent le domaine de liaison à l'ARN et 20 le domaine de dimérisation.
Immunodominance des épitopes
Les chercheurs ont découvert que 23 épitopes étaient capables de provoquer des réponses de lymphocytes T chez plus de 75% des individus testés. Dans certaines de ces études, le nombre élevé de sujets testés rend l'estimation de cet épitope très fiable. Cela inclut un dans orf1a, un dans N et un dans S.
Association HLA avec les épitopes de cellules T
La protection offerte par un tel vaccin est liée à son association HLA. Cependant, avec la plupart des épitopes connus pour ce virus à ce jour, seuls 1 à 2 allèles ont été trouvés, voire aucun. De plus, la plupart de ces études étaient basées sur un peptide synthétique spécifique ou des complexes formés par un peptide avec une molécule du CMH.
Avec la plupart des épitopes identifiés, un seul allèle HLA a été signalé, et la majorité de ceux-ci étaient ceux qui se trouvent le plus couramment dans la population mondiale. Cela tient en partie au fait que seul un petit nombre de patients en convalescence a été étudié jusqu'à présent. Cependant, la complexité technique de ce travail joue également un rôle dans la rareté des données.
Extension des données disponibles
Près d'un cinquième des épitopes étaient identiques à ceux du SRAS-CoV. De plus, l'association HLA dans les deux cas était exactement la même pour les deux virus. Cela indique que les vaccins à lymphocytes T pour le SRAS-CoV-2 devraient également être conçus sur la base de vaccins antérieurs développés pour le SRAS-CoV, en tirant parti du corpus beaucoup plus large de connaissances sur les épitopes et l'association HLA avec ces derniers. Cela garantirait que le vaccin protégera un plus grand pourcentage de la population.
En utilisant cette hypothèse, les chercheurs ont identifié plus de correspondances HLA pour 12 épitopes de cellules T, ce qui a permis de multiples associations avec chaque épitope.
Les premières études menées dans ce domaine dans les premiers jours de la pandémie n'ont probablement pas résolu l'épitope exact, en particulier ceux rapportés comme étant des épitopes de lymphocytes T CD8. Pour aider à surmonter ce problème, les chercheurs ont scanné ces épitopes, au nombre de 211 en tout, pour trouver des correspondances avec celles du SRAS-CoV, soit l'épitope entier, soit un fragment de celui-ci.
Cette recherche a révélé 125 épitopes SARS-CoV plus uniques qui étaient présents dans ou étaient identiques à 71 des épitopes SARS-CoV-2. Chacun de ces nouveaux épitopes avait une longueur de 9 à 11 acides aminés, correspondant à la taille attendue.
Les chercheurs disent: «Ces épitopes correspondants correspondent probablement aux épitopes réels des lymphocytes T. » Les chercheurs ont également tiré profit de la récolte de l'ensemble diversifié d'allèles HLA de classe I.
Couverture de la population des épitopes des lymphocytes T
En utilisant les associations HLA, les chercheurs ont découvert qu'environ un cinquième de la population mondiale contenait les molécules du CMH qui étaient nécessaires pour permettre la reconnaissance de ces épitopes. Premièrement, en utilisant ces associations HLA dérivées de la détermination expérimentale partielle, ils ont constaté qu'environ un cinquième de la population serait couvert, à une valeur médiane. Certains épitopes couvraient jusqu'à 50% de la population.
Il y avait 12 épitopes SARS-CoV-2 pour lesquels des associations HLA supplémentaires ont été obtenues à partir de l'utilisation des données SARS-CoV. Ici, une couverture médiane de la population plus élevée a été atteinte d'environ 44%, plutôt que le maigre 17% sans l'utilisation de ces données. Certains épitopes spécifiques du SARS-CoV-2 avaient une couverture très élevée, en fait d'environ 60%, en utilisant cette méthode.
En l'absence de toute association HLA rapportée, la méthode de prédiction utilisée ci-dessus a donné une couverture de population mondiale estimée élevée d'environ 40%. Pourtant, un en particulier, situé en orf1b, couvrait 85% de la population. Cet épitope peut jouer un rôle crucial dans la fonction de l'enzyme ARN polymérase du SARS-CoV-2.
Tableau de bord Web pour les épitopes de cellules T du SRAS-CoV-2
Pour faciliter la collecte centralisée des données relatives aux épitopes des lymphocytes T, les chercheurs ont mis en place un tableau de bord Web contenant toutes les informations qu'ils ont récupérées jusqu'à présent. Ils visent à mettre à jour en permanence le tableau de bord, à mesure que des informations expérimentales sont publiées. Cela permettra, espèrent-ils, de promouvoir la recherche dans les domaines de l'immunologie et des vaccins de la recherche sur le SRAS-CoV-2.
Pour les vaccins à base de peptides viraux, les épitopes de cellules T peuvent être intégrés dans le vaccin lui-même. Pour ceux qui utilisent des constructions d'ADN ou d'ARN, l'acide nucléique codant pour l'épitope peut être utilisé avec les caractéristiques nécessaires pour permettre à l'individu de produire une réponse immunitaire cellulaire appropriée.
Implications pour le développement de vaccins
Un vaccin universel contre le COVID-19 pourrait résulter de l'utilisation d'épitopes spécifiques pour obtenir la couverture de population la plus élevée possible. L'étude actuelle, par exemple, identifie 12 épitopes qui peuvent couvrir près de 100% de la population mondiale. Si seulement 3 sont sélectionnés, la couverture estimée est de 97%.
L'ajout d'épitopes de cellules T du SRAS-CoV-2 identifiés dans des modèles animaux peut aider à élargir le champ des cibles immunitaires potentielles chez les personnes déjà infectées et à comprendre en quoi les réponses des cellules T après vaccination diffèrent de celles qui surviennent après une infection naturelle par le virus.
Alors que les épitopes de cellules T à réactivité croisée sont connus pour se produire dans les virus Zika et de la dengue, des recherches supplémentaires seront nécessaires pour confirmer que les combinaisons spécifiques de HLA et d'épitopes sont effectivement immunogènes contre le SRAS-CoV-2.
Les chercheurs résument: «Dans l'ensemble, les données que nous décrivons sur la base d'études expérimentales récentes démontrent une liste impressionnante et diversifiée d'épitopes de cellules T du SRAS-CoV-2 ciblés par des patients convalescents COVID-19. » L'étape suivante consisterait à sélectionner un ensemble d'épitopes qui sont hautement conservés et, par conséquent, peu susceptibles de développer des mutations d'échappement immunogènes et qui se lient aux allèles HLA présents dans une partie importante de la population mondiale.
Les vaccins qui ciblent ces épitopes pourraient aboutir à une couverture protectrice complète et contenir la propagation de la pandémie de manière efficace et à long terme.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
