FairJourney Bio (« FJBio »), un expert mondial en découverte d’anticorps, a annoncé aujourd’hui la publication d’une étude évaluée par des pairs dans mAb décrivant une nouvelle approche susceptible d’améliorer la fenêtre thérapeutique de l’IL-12, une puissante cytokine antitumorale. FJBio a réalisé la campagne de bout en bout de découverte et d’ingénierie d’anticorps pour le programme d’oncologie financé par du capital-risque sur ses sites de Porto, au Portugal, et de Cambridge, au Royaume-Uni.
L’IL-12 est l’une des cytokines antitumorales les plus puissantes, mais son développement a été limité par une grave toxicité systémique d’origine immunitaire. Les stratégies antérieures visant à améliorer sa fenêtre thérapeutique, notamment le dosage intratumoral, la prolongation de la demi-vie et les promédicaments clivables par protéase, ont eu un succès clinique limité.
Le papier, ‘Activation conditionnelle de l’IL-12 via une porte de commutation dépendante de la fibronectine-EDB’, rapporte la génération d’un fragment de liaison à l’antigène (Fab) à double spécificité conçu pour se lier de manière compétitive à l’IL-12 et à la fibronectine-EDB (FN-EDB), un antigène matriciel associé à la tumeur. Ce commutateur réversible est conçu pour masquer l’IL-12 jusqu’à ce qu’elle rencontre le FN-EDB, permettant ainsi son activation conditionnelle dans le microenvironnement tumoral.
L’étude décrit ce que les auteurs rapportent comme la première démonstration d’une porte logique de trans-activation réversible pour l’administration de cytokines conditionnelles à la tumeur. In vitro les données démontrent la disponibilité et l’activité de l’IL-12 dépendantes du FN-EDB, tandis que la modélisation de la pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) prédit une fenêtre thérapeutique considérablement améliorée pour l’approche.
Le nouveau format combine un bras de commutation à double spécificité avec un bras de ciblage FN-EDB séparé de plus haute affinité. La modélisation QSP a été utilisée pour définir les paramètres de liaison requis pour que le commutateur fonctionne avant qu’un candidat n’existe. En travaillant sur cette fenêtre d’affinité prédéfinie, FJBio a introduit la liaison de l’IL-12 dans les liants FN-EDB existants à l’aide d’une mutagenèse ciblée, avant d’optimiser les deux spécificités grâce à une campagne d’ingénierie combinatoire en deux étapes. Les affinités résultantes ont ensuite été adaptées les unes aux autres, permettant au bras de commutation de se lier de manière compétitive à l’IL-12 ou au FN-EDB, tandis que le bras de ciblage prend en charge la localisation axée sur l’avidité vers la tumeur et l’activation conditionnelle de l’IL-12.
Exploiter la puissante activité antitumorale de l’IL-12 tout en limitant la toxicité systémique constitue un défi pour les chercheurs depuis près de 30 ans. Nous sommes fiers du rôle joué par nos équipes dans l’ingénierie de ce format d’anticorps complexe, en développant une molécule de commutation qui démasque l’IL-12 uniquement là où elle est nécessaire. Cette campagne démontre la capacité de FJBio à s’associer à l’extrémité la plus difficile de la découverte, en concevant une ingénierie selon une spécification étroite et prédéfinie et en fournissant une solution qui reconnaît deux cibles totalement indépendantes et les maintient en équilibre. Nous sommes extrêmement enthousiasmés par le potentiel que cela présente en oncologie et dans les futurs traitements. »
Teresa Barata, PhD, directrice scientifique et co-auteure, FairJourney Bio
