Près de la moitié de tous les bébés nés avec le syndrome de Down souffrent de malformations cardiaques congénitales, impliquant souvent des malformations graves nécessitant une intervention chirurgicale au cours des premiers mois de leur vie.
Pendant des décennies, les scientifiques savaient que la présence d'une copie supplémentaire du chromosome 21, la cause génétique du syndrome de Down, était responsable, mais ils ne pouvaient pas déterminer lesquels de ses centaines de gènes étaient essentiels à l'origine des problèmes cardiaques.
Aujourd’hui, les scientifiques des Gladstone Institutes ont la réponse. Dans une étude publiée dans Natureles chercheurs ont exploité la science des cellules souches et l'intelligence artificielle pour découvrir qu'un gène appelé HMGN1 perturbe la façon dont l'ADN est conditionné et régulé et peut perturber les niveaux de centaines d'autres molécules impliquées dans le développement sain du cœur. Lorsque l’équipe a retiré la copie supplémentaire de HMGN1 des souris atteintes du syndrome de Down, les animaux n’ont plus développé de malformations cardiaques.
Ces nouvelles connaissances pourraient ouvrir la voie à des traitements permettant de prévenir les malformations cardiaques chez les personnes atteintes du syndrome de Down et les malformations cardiaques associées, ce qui constituerait une victoire majeure pour les patients et leurs familles. »
Deepak Srivastava, MD, président de Gladstone, enquêteur principal
Srivastava est également cardiologue pédiatrique à l'UC San Francisco (UCSF).
Une chasse à la cause
Le syndrome de Down est le trouble chromosomique le plus courant, touchant environ un bébé sur 700. Également connue sous le nom de trisomie 21, elle est causée par la présence de trois copies, au lieu de deux, du chromosome 21.
Ce chromosome supplémentaire entraîne un risque plus élevé de nombreux problèmes de santé, les problèmes cardiaques étant parmi les plus courants. Le risque de malformations cardiaques congénitales (généralement un trou dans la paroi des cavités cardiaques) est 40 à 50 fois plus élevé chez les personnes atteintes du syndrome de Down que dans la population générale.
Srivastava et ses collaborateurs ont entrepris de découvrir lequel des centaines de gènes présents sur le chromosome 21 était responsable des malformations cardiaques. Pour ce faire, ils se sont tournés vers des individus « mosaïques » atteints de trisomie 21, une situation rare dans laquelle certaines cellules du corps possèdent trois copies du chromosome 21, tandis que d’autres en possèdent les deux habituelles. Les individus mosaïques ne présentent pas de caractéristiques du syndrome de Down, mais courent un risque élevé d'avoir des enfants atteints de cette maladie.
La plupart du temps, les chercheurs comparant des cellules saines et des cellules trisomiques doivent collecter des cellules provenant de deux individus différents. Mais lorsqu'ils constatent des différences dans le fonctionnement des cellules, ils ne peuvent pas être sûrs si celles-ci sont dues au chromosome 21 ou à d'autres variations génétiques entre les individus. En travaillant avec des cellules provenant de personnes atteintes du syndrome de Down en mosaïque, cette incertitude est éliminée.
« Tout le reste dans ces cellules était exactement le même, ce qui nous a donné une expérience de contrôle parfaite et naturelle », explique le co-premier auteur Sanjeev Ranade, PhD, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Srivastava et maintenant professeur adjoint au Sanford Burnham Prebys Institute.
En utilisant la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPS), les scientifiques ont prélevé des échantillons de cellules sur des individus en mosaïque et les ont transformés en cellules cardiaques en laboratoire.
« Le moment aha est arrivé lorsque nous avons découvert une différence frappante entre les cellules cardiaques comportant trois copies du chromosome 21 et celles comportant deux copies », explique Srivastava. « Cela nous a amenés à nous demander quel gène sur le chromosome était à l'origine de ce changement radical dans les cellules. »
En utilisant une technologie basée sur CRISPR qui peut précisément pousser les gènes vers une activité légèrement plus élevée, les chercheurs ont ensuite augmenté les niveaux de chacun des gènes candidats sur le chromosome 21. Ils ont activé les gènes, un à la fois, dans des cellules saines contenant les deux copies normales du chromosome, en se demandant si certains pouvaient imiter le problème observé dans les cellules de trisomie.
L'IA apporte des découvertes surprises
Pour analyser les données résultantes et déterminer quelles cellules saines avec un gène activé ressemblaient le plus à des cellules atteintes de trisomie 21, le groupe de Srivastava s'est associé à Katie Pollard, PhD, directrice LK Whittier du Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology et professeur à l'UCSF.
Pollard et ses collègues ont utilisé un algorithme d'intelligence artificielle pour modéliser les différences entre les cellules cardiaques saines et celles touchées par le syndrome de Down.
« Le modèle nous a permis de mieux comprendre l'énorme quantité de données générées par les expériences en laboratoire », explique Sean Whalen, PhD, chercheur principal au laboratoire de Pollard. « En conséquence, nous avons pu prédire qu'un gène, appelé HMGN1, faisait ressembler les cellules cardiaques aux cellules anormales du syndrome de Down. Étonnamment, ce gène n'était sur le radar de personne comme étant susceptible de provoquer ce trouble. »
Des souris aux médicaments possibles
Une fois que les scientifiques ont identifié HMGN1, ils ont décidé de valider la prédiction par des études animales. Dans un modèle murin du syndrome de Down, l’équipe a montré que la réduction de HMGN1 à deux copies rétablissait le développement cardiaque normal.
« Lorsque nous avons réduit les niveaux de HMGN1, les malformations cardiaques ont disparu », explique Feiya Li, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Srivastava et co-premier auteur de l'étude. « C'était une indication puissante que trois copies de ce gène sont nécessaires pour provoquer les malformations cardiaques liées au syndrome de Down. »
Les scientifiques pensent que même si des niveaux accrus de HMGN1 sont nécessaires aux malformations cardiaques, d’autres gènes sont probablement également impliqués, notamment un gène appelé DYRK1. L'équipe de Srivastava teste actuellement si la combinaison de ces deux gènes est suffisante pour provoquer des malformations cardiaques chez la souris.
Les nouvelles découvertes pourraient un jour ouvrir la porte à des thérapies réduisant l’activité de HMGN1, éventuellement avec un traitement administré à la mère. Il fournit également un modèle pour étudier d’autres troubles provoqués par une modification du nombre de chromosomes, qui ont été difficiles à étudier.
« Notre travail montre la puissance de la combinaison de la génomique de pointe avec une modélisation informatique avancée », déclare Pollard. « Nous disposons désormais d'une feuille de route non seulement pour comprendre les malformations cardiaques liées au syndrome de Down, mais aussi pour étudier les causes profondes d'autres maladies causées par des chromosomes supplémentaires ou manquants. »
