Un nouveau document de recherche a été publié dans Oncotarget Volume 14 du 20 décembre 2023, intitulé « Les fondements pharmacodynamiques et mécanistiques des effets antinéoplasiques du GFH009, un inhibiteur puissant et hautement sélectif de CDK9 pour le traitement des hémopathies malignes. »
Pour échapper aux contrôles du cycle cellulaire, les cellules malignes s’appuient sur l’expression rapide de protéines sélectionnées pour atténuer les signaux pro-apoptotiques résultant des dommages causés à la fois par les traitements contre le cancer et par une prolifération excessive incontrôlée. La signalisation dépendante de la cycline-dépendante de la kinase 9 (CDK9) induit la transcription d’oncogènes en aval favorisant la croissance tumorale, en particulier dans les cancers hyperprolifératifs « dépendants des oncogènes », tels que les hémopathies malignes humaines (HHM). Dans cette nouvelle étude, les chercheurs Fusheng Zhou, Lili Tang, Siyuan Le, Mei Ge, Dragan Cicic, Fubo Xie, Jinmin Ren, Jiong Lan, et Qiang Lu de GenFleet Therapeutics Inc. et Sellas Life Sciences Group visaient à résumer les connaissances actuelles sous-jacentes au mécanisme d’action (MOA) du GFH009 et à expliquer sa solide activité anticancéreuse.
« Comprendre le mode d’action de GFH009 permet une voie de développement clinique plus optimale, étant donné le potentiel d’avantages significatifs chez les patients atteints d’hémopathies malignes. »
GFH009, un inhibiteur puissant et hautement sélectif de petites molécules de CDK9, a démontré une activité antiproliférative dans diverses lignées cellulaires dérivées de HHM, induisant l’apoptose à des valeurs IC50 inférieures à 0,2 μM dans 7/10 lignées testées. GFH009 a inhibé la croissance tumorale à toutes les doses par rapport aux témoins et a induit l’apoptose de manière dose-dépendante.
Des injections bihebdomadaires de maléate de GFH009 à raison de 10 mg/kg ont prolongé de manière significative la survie des rongeurs porteurs de xénogreffes MV-4-11, tandis que leur poids corporel est resté stable. Il y a eu une réduction marquée de l’expression des protéines MCL-1 et c-MYC après l’exposition au médicament. in vitro et in vivo. Grâce à une inhibition rapide de CDK9 « on-off », GFH009 exerce un effet pro-apoptotique sur les modèles précliniques HHM déclenché par la privation dynamique de signaux cruciaux de survie cellulaire.
« Nos résultats établissent mécaniquement CDK9 comme une vulnérabilité ciblable dans divers HHM et, avec la sélectivité kinome de classe supérieure précédemment démontrée du GFH009 par rapport à d’autres inhibiteurs de CDK9, soutiennent fortement la justification des études cliniques actuellement en cours avec cet agent dans la leucémie myéloïde aiguë et d’autres HHM. « .
