L’émergence et la propagation rapide du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a déclenché la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). À ce jour, plus de 118 millions de cas ont été confirmés et plus de 2,6 millions ont perdu la vie. L’ampleur de l’épidémie est déconcertante, secondée uniquement par l’échelle d’hétérogénéité dans la présentation clinique de l’infection.
Une nouvelle pré-impression, publiée le bioRxiv* serveur, discute de la pathogenèse de cette condition en référence aux phénomènes auto-immuns impliquant la voie clé de l’interféron antiviral de type I.
Sommaire
L’imprévisibilité du COVID-19
Sur cent personnes infectées par le SRAS-CoV-2, seulement environ 15% développent des symptômes. Moins d’un dixième deviennent gravement malades, caractérisés par un essoufflement, des infiltrats pulmonaires et une faible saturation en oxygène du sang. Environ un quart des patients hospitalisés COVID-19 développent finalement une maladie critique pour laquelle ils sont intubés et mis sous ventilation mécanique.
Ces patients contribuent à la plupart des décès dus au COVID-19 et occupent la majeure partie du temps des travailleurs de la santé au cours de leur maladie. Il est donc important de comprendre comment ces patients deviennent si malades.
Il est nécessaire de démêler les conséquences immunologiques de l’infection par le SRAS-CoV-2 et les causes immunologiques sous-jacentes du COVID-19 critique, pour stratifier les patients tôt dans l’évolution de leur maladie et pour cibler le traitement à l’aide de thérapies disponibles ou nouvelles.
Autoanticorps d’interféron dans COVID-19
Le rôle des gènes et du dysfonctionnement immunologique préexistant dans la progression de la maladie suite à une infection par le SRAS-CoV-2 est un domaine de recherche essentiel. Par exemple, les interférons de type I (IFN) sont cruciaux dans les premières réponses immunitaires antivirales au sein de la cellule hôte infectée.
Les erreurs innées de ces cytokines, ou le développement d’auto-anticorps contre ces interférons, pourraient prédisposer les individus à un COVID-19 sévère. La recherche montre que les autoanticorps anti-IFN de type I sont très rares chez les individus sains et absents dans les cas de COVID-19 asymptomatique. Cependant, ils se trouvent chez un dixième ou plus des patients critiques du COVID-19.
Ceux-ci peuvent être importants dans la causalité du COVID-19 critique, ayant déjà été associé à ces individus avant l’infection et dans certaines maladies génétiques auto-immunes telles que le syndrome polyglandulaire auto-immun de type 1 (APS-1).
L’étude actuelle cherche à déterminer l’apparition de tels auto-anticorps chez les patients qui n’ont pas de COVID-19 critique, les niveaux de ces anticorps au fil du temps et leurs effets sur les globules blancs en circulation.
Les chercheurs explorent également le profil dynamique des globules blancs tout au long de cette maladie, en le comparant aux changements observés chez les patients hospitalisés avec le même type de caractéristiques respiratoires en raison d’autres conditions.
Et enfin, ils examinent la valeur prédictive potentielle des changements dans l’immunité innée et adaptative chez les patients avec et sans de tels autoanticorps, en ce qui concerne un résultat indésirable dans le COVID-19.
Quels ont été les résultats?
L’étude se concentre sur une cohorte de 4500 personnes, y compris celles atteintes d’une infection par le SRAS-CoV-2 présentant divers degrés de gravité, des patients convalescents COVID-19 et une communauté d’individus pour la plupart asymptomatiques.
Les chercheurs ont découvert que, sur 284 patients présentant une infection documentée, un cinquième de ceux atteints de la maladie critique avaient des auto-anticorps IFN de type I, contre 6% et 0% dans la maladie sévère et modérée, respectivement. La proportion globale d’hommes dans le groupe était d’environ 70%, mais dans le groupe critique avec des autoanticorps, elle était d’environ 80%.
De la cohorte communautaire, environ un tiers chacun comprenait des individus d’origine caucasienne et hispanique / latinox, respectivement, 2% et 9% étant des Noirs ou des habitants d’Asie / Pacifique, respectivement. Tous étaient asymptomatiques même s’ils étaient infectés par le virus.
La prévalence des autoanticorps anti-IFN-α2 n’était que de 0,3%, sans prédilection sexuelle ni ethnicité préférentielle. Ainsi, de tels auto-anticorps semblent être présents à de basses fréquences avant que cette infection ne soit acquise.
L’analyse du plasma convalescent de 175 donneurs a montré l’absence d’anticorps anti-IFN-α2. Cela n’a à nouveau donné aucun résultat positif. Cela pourrait être une bonne nouvelle dans le contexte de l’utilisation du plasma de convalescence pour traiter les patients atteints de COVID-19 gravement malades.
Globules blancs dans le COVID-19 critique
Les chercheurs ont utilisé les données de la cohorte COMET (Multi-Phenotyping for Effective Therapies) COVID-19 à San Francisco, en Californie. Cet effort comprenait le suivi longitudinal d’environ 70 patients hospitalisés à la fois par des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et des échantillons de sérum.
Tous ces patients ont été hospitalisés avec des symptômes du COVID-19, mais seuls 54 étaient positifs pour le virus. Parmi les positifs, 19 avaient une maladie critique, tandis que 18 et 17 avaient une maladie modérée et sévère, respectivement.
Des autoanticorps anti-IFN-α2 ont été récupérés chez un cinquième des patients critiques, tous à partir du premier échantillon, mais aucun des autres. Tous les patients critiques ont montré des augmentations des cellules B, des plasmablastes et des monocytes classiques, dans les PBMC circulantes.
Les lymphocytes T CD8 + et gamma delta (Tgd) se sont avérés avoir des fréquences réduites dans les cas critiques. Fait intéressant, la présence d’auto-anticorps dirigés contre l’IFN-α2 était liée à des fréquences encore plus basses de ces cellules, tandis que les monocytes classiques étaient plus élevés que chez les patients critiques COVID-19 sans ces auto-anticorps.
Ces changements ne sont probablement pas dus à une maladie suffisamment importante pour justifier une hospitalisation, mais sont spécifiques au COVID-19 critique, car les différences dans l’ampleur du changement dans ces cellules étaient significatives entre le COVID-19 critique et d’autres patients négatifs pour le virus mais hospitalisés pour Symptômes de type COVID-19.
Les fréquences cellulaires avaient tendance à se normaliser avec le temps, à l’exception d’un dépassement par les monocytes classiques.
La composition générale comparable des leucocytes circulants chez les patients C19 + critiques avec et sans auto-anticorps anti-IFN suggère la présence d’un mécanisme plus large et conservé sous-jacent à une maladie grave, telle qu’une pathologie supplémentaire liée à l’IFN, en particulier chez les patients négatifs aux auto-anticorps. »
Expression ISG altérée dans le COVID-19 critique
Les chercheurs ont observé que les gènes stimulés par l’interféron de type I et de type II (ISG) étaient exprimés à des niveaux inférieurs dans le COVID-19 critique le jour de l’hospitalisation par rapport à une maladie modérée ou grave. Les niveaux les plus bas étaient chez les quatre patients critiques avec des autoanticorps, et étaient comparables à ceux des individus en bonne santé.
Dans tous les cas de maladie modérée ou sévère, l’expression d’ISG de type I était élevée au départ mais a rapidement diminué.
Les faibles niveaux d’expression d’ISG étaient associés inversement à l’expression des protéines de surface sur les cellules myéloïdes. Un exemple est le récepteur 1 de type immunoglobuline associé aux leucocytes inhibiteur (LAIR-1) sur les monocytes classiques. Cette protéine a montré les niveaux les plus élevés chez les quatre patients COVID-19 gravement malades qui avaient des auto-anticorps contre l’IFN-α2.
Ces résultats peuvent indiquer que la suppression de l’ISG de type 1 par un mécanisme sous-jacent commun sous-tend le COVID-19 critique, indépendamment de la présence d’auto-anticorps anti-IFN-α2. L’absence de tels autoanticorps peut indiquer un défaut dans la réponse IFN de type I.
De plus, LAIR-1 peut être un biomarqueur spécifique d’une réponse IFN de type I altérée.
Quelles sont les implications?
L’étude montre la présence d’autoanticorps IFN de type I chez environ un dixième des patients atteints de COVID-19 critique dans plusieurs ethnies, plus souvent chez les hommes et avec un âge moyen de 55 ans.
Ces auto-anticorps sont apparemment antérieurs à l’infection par le SRAS-CoV-2 et peuvent indiquer que certaines personnes présentent un risque plus élevé de maladie critique en raison de leur présence. L’incapacité de détecter ces anticorps dans une infection asymptomatique ou chez des patients ambulatoires atteints de COVID-19, ainsi que dans des échantillons de plasma en convalescence, indique que leur présence est universellement corrélée à une maladie critique.
Les résultats d’une expression élevée de l’ISG de type I au début de la maladie bénigne avec un déclin rapide par la suite indiquent, avec la réponse de l’ISG de type I altérée chez les patients critiques de COVID-19, que «une immunité aux IFN de type I altérée pendant les premières heures et les premiers jours de l’infection peut expliquer l’évolution prolongée de la maladie, y compris l’inflammation pulmonaire et systémique. »
Ils suggèrent un modèle en deux étapes du COVID-19 critique. Ici, la réponse IFN de type I altérée au début de l’infection permet la propagation virale comme première étape. Ceci, à son tour, conduit au déclenchement de voies hyperinflammatoires à médiation leucocytaire dans les poumons et d’autres organes au cours de la deuxième semaine après l’infection.
L’étude met également en évidence l’importance potentielle de LAIR-1 en tant que biomarqueur du COVID-19 critique en raison de réponses IFN de type I altérées. En combinaison avec des dosages d’anticorps anti-IFN-α2, cela pourrait permettre d’identifier les patients à haut risque de maladie critique à l’admission.
Enfin, l’existence d’anticorps anti-IFN-α2 peut favoriser un traitement par interférons bêta, si ces patients sont identifiés tôt dans l’évolution de la maladie. Pour toutes ces raisons, cette étude souligne la nécessité d’identifier ces patients suffisamment tôt pour améliorer leurs résultats, voire pour prévenir l’infection chez ces individus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
