Les scientifiques poursuivent une nouvelle stratégie dans la lutte prolongée contre le virus SARS-CoV-2 en concevant des nanocorps capables de neutraliser les variantes virales de deux manières différentes.
Dans des études en laboratoire, les chercheurs ont identifié deux groupes de molécules efficaces contre les variantes virales. En utilisant différents mécanismes, les nanocorps de chaque groupe ont contourné les mutations et désactivé la capacité du virus à se lier au récepteur qui lui permet d’entrer dans les cellules hôtes.
Bien que la vaccination permette la reprise de certaines activités pré-pandémiques dans certaines parties du monde, le SRAS-CoV-2 contourne rapidement les vaccins en se mutant. Dans cette étude, les nanobodies ont neutralisé trois variantes émergentes : Alpha, Beta et Gamma.
Les entreprises ont déjà commencé à introduire les variantes préoccupantes dans la construction de doses de rappel des vaccins existants. Mais le virus est en constante mutation, et la vitesse de mutation peut être plus rapide que ce que nous pouvons capturer. Par conséquent, nous devons utiliser plusieurs mécanismes pour contrôler la propagation du virus. »
Kai Xu, professeur adjoint de biosciences vétérinaires, The Ohio State University et co-auteur principal de la recherche
Un aperçu accéléré de l’article de l’étude est publié en ligne dans Nature.
Les nanobodies sont des anticorps dérivés de l’immunisation de mammifères camélidés – tels que les chameaux, les lamas et les alpagas – qui peuvent être reconçus en de minuscules molécules qui imitent les structures et les fonctions des anticorps humains.
Pour ce travail, les chercheurs ont immunisé des lamas pour produire des anticorps monocaténaires contre le SRAS-CoV-2. Ils ont également immunisé des souris transgéniques « nanomice », avec un gène de camélidé qui avait été conçu par le chercheur Jianliang Xu dans le laboratoire de Rafael Casellas, chercheur principal à l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées (NIAMS), pour générer des nanocorps similaires à celles produites par les camélidés.
L’équipe a amélioré la puissance des nanobodies en immunisant d’abord les animaux avec le domaine de liaison au récepteur (RBD), une partie de la protéine de pointe de surface virale, puis avec des injections de rappel contenant la totalité de la protéine de pointe.
« En utilisant cette stratégie d’immunisation séquentielle, nous avons généré des nanocorps qui peuvent capturer le virion en reconnaissant le domaine de liaison au récepteur avec une très grande affinité », a déclaré Xu.
Les scientifiques ont testé la capacité de neutralisation de différents nanocorps, cartographiant la surface du RBD, effectuant des analyses fonctionnelles et structurelles et mesurant la force de leur affinité pour réduire les molécules candidates d’une grande bibliothèque à six.
Le coronavirus est hautement infectieux car il se lie très étroitement au récepteur ACE2 pour accéder aux cellules pulmonaires et nasales chez l’homme, où il se copie pour infecter d’autres cellules. Le domaine de liaison au récepteur sur la protéine de pointe est fondamental pour son succès dans la fixation à ACE2.
« Cette interface RBD-ACE2 se trouve au sommet du domaine de liaison au récepteur – cette région est la cible principale des anticorps humains protecteurs, générés par la vaccination ou une infection précédente, pour bloquer l’entrée virale », a déclaré Xu. « Mais c’est aussi une région fréquemment mutée dans les variantes. »
La façon dont les mutants ont émergé jusqu’à présent suggère que la dépendance à long terme envers les vaccins actuels sera éventuellement compromise, selon les chercheurs, car l’efficacité des anticorps est considérablement affectée par ces mutants à l’interface.
« Nous avons découvert que certains nanocorps peuvent reconnaître une région conservée du domaine de liaison au récepteur, un emplacement caché trop étroit pour que les anticorps humains puissent l’atteindre », a déclaré Xu. Et la fixation à cet endroit, même s’il se trouve à une certaine distance de l’endroit où RBD se connecte à ACE2, accomplit toujours ce qui est prévu – empêcher le SARS-CoV-2 d’entrer dans une cellule hôte.
L’autre groupe de nanocorps, attirés par l’interface RBD-ACE2, alors que dans leur forme originale n’a pas pu neutraliser certaines variantes. Cependant, lorsque les chercheurs ont conçu ce groupe pour qu’il soit des homotrimères – trois copies liées en tandem – les nanobodies ont réussi à neutraliser efficacement le virus. La modification de la structure des nanocorps qui se sont attachés à la région conservée de RBD de la même manière a également amélioré leur efficacité.
Il y a beaucoup plus de recherches à venir, mais les résultats suggèrent que les nanocorps pourraient être des outils prometteurs pour prévenir la mortalité due au COVID-19 lorsque les vaccins sont compromis, a déclaré Xu.
« Notre plan futur est d’isoler davantage les anticorps spécifiquement contre les variantes émergentes pour le développement thérapeutique et de trouver une meilleure solution pour les vaccins en apprenant de ces anticorps », a-t-il déclaré.
La source:
Référence de la revue :
Xu, J., et al. (2021) Les nanobodies de souris camélidés et de lamas neutralisent les variantes du SRAS-CoV-2. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03676-z.
