Trois hommes qui avaient une insuffisance cardiaque causée par l’accumulation de protéines collantes et toxiques sont maintenant exempts de symptômes après que leur état s’est spontanément inversé dans un cas sans précédent décrit par une équipe de l’UCL (University College London) et du Royal Free Hospital.
La maladie, une forme d’amylose affectant le cœur, est progressive et était jusqu’à présent considérée comme irréversible, la moitié des patients décédant dans les quatre ans suivant le diagnostic.
La nouvelle étude, publiée sous forme de lettre dans Le New England Journal of Medicine, rend compte de trois hommes, âgés de 68, 76 et 82 ans, qui ont reçu un diagnostic d’amylose cardiaque à transthyrétine, mais qui se sont ensuite rétablis. Leurs propres rapports d’amélioration des symptômes ont été confirmés par des évaluations objectives, y compris des analyses par résonance magnétique cardiovasculaire (CMR) montrant que l’accumulation de protéines amyloïdes dans le cœur s’était dissipée.
Nous avons vu pour la première fois que le cœur peut aller mieux avec cette maladie. Cela n’était pas connu jusqu’à présent et cela place la barre plus haut pour ce qui pourrait être possible avec de nouveaux traitements. »
Marianna Fontana, professeur auteur principal, division de médecine de l’UCL
Les chercheurs ont également trouvé des preuves d’une réponse immunitaire chez les trois hommes qui ciblaient spécifiquement l’amyloïde. Les anticorps ciblant l’amyloïde n’ont pas été trouvés chez d’autres patients dont l’état a progressé normalement.
L’auteur principal, le professeur Julian Gillmore (division de médecine de l’UCL), chef du centre UCL pour l’amylose, basé au Royal Free Hospital, a déclaré: « La question de savoir si ces anticorps ont provoqué la guérison des patients n’est pas prouvée de manière concluante. Cependant, nos données indiquent que cela est hautement probable et il est possible que de tels anticorps soient recréés dans un laboratoire et utilisés comme thérapie. Nous étudions actuellement cela plus avant, bien que cette recherche reste à un stade préliminaire.
L’amylose à transthyrétine (ATTR) est causée par des dépôts amyloïdes composés d’une protéine sanguine appelée transthyrétine (TTR). Il peut être héréditaire ou non héréditaire (« type sauvage »). L’accumulation de ces dépôts de protéines dans le cœur est appelée cardiomyopathie amyloïde ATTR (ATTR-CM). Les traitements actuels du NHS visent à soulager les symptômes de l’insuffisance cardiaque (qui peuvent inclure la fatigue, l’enflure des jambes ou de l’abdomen et l’essoufflement lors de l’activité), mais ne s’attaquent pas à l’amyloïde (bien qu’un certain nombre de « silencieux géniques » des thérapies sont actuellement testées qui réduisent la concentration de protéines TTR dans le sang et ralentissent ainsi la formation continue d’amyloïde).
Les progrès des techniques d’imagerie – dont certaines ont été mises au point au Centre d’amylose de l’UCL – ont signifié que beaucoup plus de personnes ont été diagnostiquées avec la maladie qu’il y a 20 ans. Auparavant, le diagnostic nécessitait une biopsie (impliquant des tissus prélevés sur le cœur).
Les techniques d’imagerie signifient également que la charge d’amyloïde sur le cœur, et par conséquent la progression de la maladie, peuvent être surveillées plus précisément, ce qui facilite la détection des cas où la condition s’est inversée, plutôt que de simplement rester stable.
La dernière étude, soutenue par la Royal Free Charity, a commencé lorsqu’un homme de 68 ans a signalé que ses symptômes s’amélioraient. Cela a incité l’équipe de recherche à parcourir les dossiers de 1 663 patients diagnostiqués avec ATTR-CM. Parmi ces patients, deux autres cas ont été identifiés.
Le rétablissement des trois hommes a été confirmé par des tests sanguins, plusieurs techniques d’imagerie, notamment l’échocardiographie (un type d’échographie), les scanners CMR et la scintigraphie (une scintigraphie osseuse de médecine nucléaire) et, pour un patient, une évaluation de la capacité d’exercice. Les analyses CMR ont montré que la structure et la fonction cardiaques étaient revenues à un état presque normal et que l’amyloïde avait presque complètement disparu.
Un examen approfondi des dossiers et des évaluations du reste de la cohorte de 1 663 a indiqué que ces trois patients étaient les seuls dont l’état s’était inversé.
L’un des trois hommes a subi une biopsie du muscle cardiaque qui a révélé une réponse inflammatoire atypique entourant les dépôts amyloïdes (y compris les globules blancs appelés macrophages), suggérant une réaction immunitaire. Aucune réponse inflammatoire de ce type n’a été détectée dans 286 biopsies de patients dont la maladie avait suivi une progression normale.
En approfondissant cette question, les chercheurs ont trouvé des anticorps chez les trois patients qui se liaient spécifiquement aux dépôts amyloïdes ATTR dans les tissus de souris et humains et à l’amyloïde synthétique ATTR. Aucun de ces anticorps n’était présent chez 350 autres patients de la cohorte présentant une évolution clinique typique.
Si ces anticorps pouvaient être exploités, ils pourraient être combinés à de nouvelles thérapies testées qui suppriment la production de protéines TTR, permettant aux cliniciens d’éliminer l’amyloïde et d’empêcher de nouveaux dépôts d’amyloïde.
L’une de ces thérapies prometteuses est une perfusion intraveineuse unique de NTLA-2001, une nouvelle thérapie d’édition de gènes basée sur CRISPR/Cas9. Les premiers résultats de l’essai, dirigé par le professeur Gillmore, indiquent qu’il pourrait arrêter la progression de la maladie.
Le Centre d’amylose de l’UCL est l’un des principaux centres mondiaux de recherche sur l’amyloïde. Il comprend le NHS National Amyloidosis Centre, le seul centre au Royaume-Uni spécialisé dans l’amylose.
Jon Spiers, directeur général de la Royal Free Charity, a déclaré : « En tant qu’organisme de bienfaisance du NHS, nous sommes fiers de soutenir cette recherche. Notre priorité est de stimuler la recherche à un stade précoce qui apporte plus tôt des traitements innovants aux patients.
« Ce travail représente non seulement une percée majeure dans notre compréhension de l’amylose cardiaque, mais ouvre de manière cruciale de nouvelles possibilités pour des options de traitement plus efficaces. C’est un développement extrêmement important que nous saluons au nom de tous les patients du Centre national de l’amylose et de leurs familles, dont beaucoup ont contribué au financement de notre recherche par leurs propres efforts de collecte de fonds. »
La Royal Free Charity est le partenaire caritatif NHS du Royal Free London NHS Foundation Trust et la seule organisation caritative britannique soutenant directement le travail du National Amyloidosis Centre.
