Les scientifiques de VCU Massey Comprehensive Cancer Center ont identifié une combinaison innovante de stratégies de traitement qui travaillent en collaboration pour tuer efficacement les cellules de leucémie myéloïde aiguë (LMA), une forme de cancer fréquemment incurable.
Nouvelles résultats de recherche – Publié dans The Nature Family Journal Transduction du signal et thérapie ciblée – Suggérer qu'une classe de médicaments connus sous le nom de MCL-1 (leucémie myéloïde cellule-1) interagit avec un type d'inhibiteur kinase qui cible le gène SRC pour déclencher efficacement la mort cellulaire dans les cellules AML.
Les résultats de cette recherche pourraient ajouter une autre approche à l'armamentarium thérapeutique contre la leucémie. «
Steven Grant, MD, auteur de l'étude, directeur associé de la recherche translationnelle à Massey et professeur de médecine interne à la VCU School of Medicine
AML est la forme la plus meurtrière de leucémie, avec une survie médiane de moins de neuf mois et un taux de survie à cinq ans d'un peu supérieur à 30%, selon le National Cancer Institute.
De nombreux médicaments ont été développés pour traiter la maladie au cours des dernières années, mais la LMA dans la plupart des cas reste très résistante aux thérapies standard ou récurs après le traitement – à l'exception d'un sous-ensemble de patients éligibles à la transplantation de la moelle osseuse.
L'AML représente une maladie qui se développe à partir de la croissance et de la survie incontrôlées des cellules souches de leucémie indifférenciées. Ces cellules souches dépendent particulièrement de la survie de la protéine MCL-1, qui joue un rôle important dans la régulation de la mort cellulaire de leucémie.
Les inhibiteurs de MCL-1 sont devenus un domaine d'un intérêt considérable pour le traitement de la leucémie ainsi que d'autres tumeurs malignes hématologiques. Dans les études précliniques, ces agents bloquent efficacement la fonction de MCL-1, réduisant la capacité des cellules AML à survivre. Cependant, il a été constaté que de tels médicaments, ainsi que d'autres médicaments de la classe, collectivement appelés bh3-mimétiques, déclenchent simultanément l'accumulation de MCL-1 dans les cellules de leucémie. Cette accumulation antagonise l'activité anti-leucémique des inhibiteurs de MCL-1. Cependant, des stratégies capables de s'opposer à ce phénomène indésirable n'ont pas encore été identifiées.
« Les cellules cancéreuses sont connues pour leur capacité à développer des voies de protection alternatives qui leur permettent de survivre à l'exposition aux agents qui interrompent les cascades de signalisation », a déclaré Grant. « Si l'on peut identifier ces voies d'évasion et les désactiver, il y a de bien meilleures chances de tuer les cellules. »
L'équipe de recherche de Grant a cherché à développer une stratégie pour empêcher l'accumulation de MCL-1 dans les cellules leucémiques grâce à une option de traitement cliniquement efficace. S'appuyant sur des décennies de leurs travaux antérieurs dans la compréhension de la leucémie, lui et ses collaborateurs ont maintenant découvert qu'une classe de médicaments existants ciblant l'oncogène SRC était très efficace pour surmonter l'accumulation de MCL-1 dans les cellules de leucémie exposées aux inhibiteurs de MCL-1.
Ils ont découvert que ce phénomène provenait de trois processus distincts mais entrelacés. Surtout, le schéma de combinaison inhibiteur du SRC / antagoniste MCL-1 a effectivement tué les cellules primaires de la LMA, mais a épargné leurs homologues normaux. Le régime a été bien toléré dans les modèles de souris et une survie significativement améliorée dans les modèles de xénogreffes dérivés du patient – tissus tumoraux retirés des patients.
Une analyse complète a également révélé des perturbations supplémentaires dans les voies de signalisation cellulaire qui pourraient également contribuer à l'activité anti-leucémique de la stratégie de combinaison d'inhibiteur SRC / MCL-1.
Collectivement, ces résultats soulèvent la possibilité que les inhibiteurs du SRC puissent améliorer considérablement l'activité des antagonistes MCL-1 contre la LMA en milieu clinique. Actuellement, l'administration d'inhibiteurs de MCL-1 est limitée par le potentiel de ces médicaments pour induire des complications cardiaques. Cependant, plusieurs sociétés pharmaceutiques développent des versions plus récentes de ces médicaments, qui sont peu associés à cette toxicité cardiaque.
La subvention et les collaborateurs espèrent déterminer si les inhibiteurs du SRC peuvent améliorer l'activité anti-leucémique de ces nouveaux inhibiteurs de MCL-1 avec un niveau de toxicité limité et sûr. En cas de succès, de telles études pourraient servir de base au développement d'essais cliniques utilisant la stratégie inhibitrice du SRC / MCL-1 chez les patients atteints de LMA en rechute / réfractaire pour qui des options de traitement satisfaisantes font actuellement défaut.
« Il s'agit d'une découverte importante dans la LMA, mais c'est le reflet d'une approche dans laquelle le Dr Grant est un pionnier depuis de nombreuses années », a déclaré le co-auteur de l'étude, Gordon D. Ginder, MD, ancien directeur du Cancer Center et membre du programme de recherche sur la biologie du cancer de Massey. « Ces résultats soutiennent une approche clinique pour faire en sorte que la thérapie ciblée fonctionne réellement dans la majorité des cancers mortels qui ont souvent des mécanismes d'échappement pour la survie lorsque leur conducteur principal est ciblé. C'est le résultat net. »
Les collaborateurs supplémentaires sur cette étude incluent les membres de la recherche Massey L. Ashley Cowart, Ph.D., Adam Hawkridge, Ph.D., et Fadi Salloum, Ph.D.; Xiaoyan Hu, Ph.D., Lin Li, Jewel Nkwocha, Shengzhe Shang, Ph.D., et Yang Yue, Ph.D., de la VCU School of Medicine; Maciej Kmieciak, Ph.D., du Laboratoire de recherche clinique et translationnel de Massey; Arjun Rijal, MS, de la ressource partagée de la protéomique de Massey; Zackary Moore de Massey; Adolfo G. Mauro, du Pauley Heart Center de VCU Health; Katsuhisa Horimoto, Ph.D., de Socium Inc.; Lori Hazlehurst, Ph.D., et Konstantinos Sdrimas, MD, du WVU Cancer Institute; et Liang Zhou, Ph.D., d'Asklepios Biopharmaceutical, Inc.
