Une nouvelle étude dirigée par Stephen D. Nimer, MD, directrice du Sylvester Comprehensive Cancer Center, qui fait partie de l'École de médecine de l'Université de Miami Miller, montre comment une molécule clé régule la génération de nouvelles cellules sanguines, un processus appelé hématopoïèse qui va mal dans le cancer. Les résultats ont le potentiel de conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la molécule, un régulateur de l'activité génique appelée TAF1.
Les nouvelles découvertes « défient non seulement les modèles dominants de régulation hématopoïétique, mais jettent également les bases d'applications cliniques innovantes », a déclaré la chercheuse de Sylvester, Ramin Shiekhattar, Ph.D., co-chef du programme d'épigénétique du cancer à Sylvester et chef de la division de la génomique du cancer et de l'épigénétique. Il est également auteur de l'étude, qui a été publiée le 16 juillet 2025, dans la revue Cellule de développement.
Jumelage
Les collaborateurs de longue date, Nimer, Shiekhattar, et ses collègues ont précédemment rapporté que le fait éliminer la maladie de TAF1 dans un modèle de leucémie myéloïde aiguë entraînée par le régulateur du gène aberrant AML1-ETO.
TAF1 semble fonctionner avec la protéine AML1-ETO pour tourner les gènes cancer, les chercheurs ont montré que les chercheurs.
Taf1 fait partie d'une grande machine moléculaire qui se lie à l'ADN et aide à activer les gènes. La machine aide à initier le processus de transcription, qui implique la génération d'ARN à partir du code ADN.
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné de plus près TAF1 pour mieux comprendre comment il fonctionne dans le développement normal des cellules sanguines.
Préparer la maturation des cellules
Les cellules sanguines proviennent de cellules immatures dans la moelle osseuse appelée cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Les CSH sont des cellules puissantes. Ils sont utilisés pour la transplantation. Et ils font deux choses clés: ils se renouvellent et ils donnent naissance à des types de cellules matures, y compris les cellules immunitaires (cellules T et les cellules B), les cellules myéloïdes (neutrophiles et monocytes), les plaquettes et les globules rouges, dans un processus appelé engagement de lignée.
TAF1 est nécessaire pour activer correctement les gènes impliqués dans l'engagement de la lignée chez les adultes, mais il a un rôle réduit dans l'auto-renouvellement du CHS, selon ces résultats publiés. Les données démontrent également que TAF1 fonctionne différemment pendant l'embryogenèse, lorsqu'il existe une demande beaucoup plus élevée de production sanguine.
« Taf1 semble servir de commutateur moléculaire clé qui intègre des signaux transcriptionnels pour équilibrer la maintenance des cellules souches avec l'engagement de la lignée chez les adultes. »
Ramin Shiekhattar, PhD, auteur et chef de l'étude, Division de la génomique et de l'épigénétique du cancer, Université de Miami
Les résultats contestent la vision dominante du fonctionnement de TAF1, ont déclaré les chercheurs. Taf1 et ses machines associées ont longtemps été considérées comme universellement nécessaires pour allumer des gènes tout au long de la vie de chaque cellule.
La nouvelle étude ajoute à des preuves croissantes que TAF1 a plutôt un rôle plus ajusté dans la régulation des gènes, dans cette étude, en activant préférentiellement les gènes qui incitent les CSH à se différencier en cellules sanguines matures.
« La découverte la plus surprenante est que les CSH adultes peuvent survivre sans un facteur de transcription général important, et que la perte de TAF1 n'affecte que l'activation des gènes associés à la différenciation, et non les gènes de promotion de l'auto-renouvellement », a déclaré le chercheur de Sylvester, Fan Liu, Ph.D., le premier auteur de l'étude.
L'équipe de Nimer, en collaboration avec le spécialiste de la bioinformatique de Sylvester, Felipe Beckedorff, Ph.D., a expulsé encore plus de la façon dont TAF1 allume les gènes. Ils ont constaté que TAF1 invite à la fois l'initiation de la transcription et libère un frein séparé sur le processus de transcription.
Les questions pour les études futures comprennent si TAF1 remplit des fonctions similaires dans d'autres compartiments de cellules souches pertinents pour le cancer, comme dans le côlon ou le cerveau.
Pendant ce temps, les nouvelles résultats donnent de l'élan aux études sur les agents de ciblage TAF1, qui sont en cours de développement.
Un défi dans l'hématologie est de trouver des médicaments suffisamment puissants pour tuer les cellules cancéreuses mais ne pas tuer le développement normal des cellules sanguines. Les données suggèrent que les inhibiteurs de TAF1 pourraient remplir ce critère: le fait que TAF1 n'a pas arrêté l'auto-renouvellement des cellules souches ou la production de cellules sanguines, qui sont essentielles à la vie.
« Une question clé que nous devions aborder était: si vous ciblez avec succès TAF1, compromettez-vous la production sanguine normale? Ce que dit ce document, c'est non », a déclaré Nimer.
D'autres cas d'utilisation thérapeutique potentiels comprennent l'exploitation de TAF1 pour améliorer l'expansion des CSH dans les boîtes de Pétri, un processus qui pourrait améliorer la transplantation de cellules souches.
