Une étude révolutionnaire menée à l’Université de Tel Aviv a efficacement éradiqué le glioblastome, un type de cancer du cerveau hautement mortel. Les chercheurs ont obtenu ce résultat en utilisant une méthode qu’ils ont développée sur la base de leur découverte de deux mécanismes critiques dans le cerveau qui soutiennent la croissance et la survie des tumeurs : l’un protège les cellules cancéreuses du système immunitaire, tandis que l’autre fournit l’énergie nécessaire à la croissance rapide de la tumeur. Les travaux ont révélé que les deux mécanismes sont contrôlés par des cellules cérébrales appelées astrocytes et qu’en leur absence, les cellules tumorales meurent et sont éliminées.
L’étude a été dirigée par un Ph.D. Rita Perelroizen, sous la supervision du Dr Lior Mayo de la Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research et de la Sagol School of Neuroscience, en collaboration avec le Prof. Eytan Ruppin des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis. L’article a été publié dans la revue scientifique Cerveau et a été mis en évidence avec un commentaire spécial.
Les chercheurs expliquent : « Le glioblastome est un cancer du cerveau extrêmement agressif et invasif, pour lequel il n’existe aucun traitement efficace connu. Les cellules tumorales sont très résistantes à toutes les thérapies connues et, malheureusement, l’espérance de vie des patients n’a pas augmenté de manière significative au cours des 50 dernières années. Nos découvertes fournissent une base prometteuse pour le développement de médicaments efficaces pour le traitement du glioblastome et d’autres types de tumeurs cérébrales.
Ici, nous avons abordé le défi du glioblastome sous un nouvel angle. Au lieu de nous concentrer sur la tumeur, nous nous sommes concentrés sur son microenvironnement de soutien, c’est-à-dire le tissu qui entoure les cellules tumorales. Plus précisément, nous avons étudié les astrocytes – une classe majeure de cellules cérébrales qui soutiennent le fonctionnement normal du cerveau, découvertes il y a environ 200 ans et nommées pour leur forme en étoile. Au cours de la dernière décennie, nos recherches et celles d’autres ont révélé des fonctions supplémentaires des astrocytes qui atténuent ou aggravent diverses maladies du cerveau. Au microscope, nous avons découvert que les astrocytes activés entouraient les tumeurs du glioblastome. Sur la base de cette observation, nous avons entrepris d’étudier le rôle des astrocytes dans la croissance tumorale du glioblastome. »
Dr Lior Mayo, École Shmunis de biomédecine et de recherche sur le cancer, Université de Tel Aviv
En utilisant un modèle animal, dans lequel ils pouvaient éliminer les astrocytes actifs autour de la tumeur, les chercheurs ont découvert qu’en présence d’astrocytes, le cancer tuait tous les animaux atteints de tumeurs glioblastomes en 4 à 5 semaines. En appliquant une méthode unique pour éradiquer spécifiquement les astrocytes proches de la tumeur, ils ont observé un résultat spectaculaire : le cancer a disparu en quelques jours et tous les animaux traités ont survécu. De plus, même après l’arrêt du traitement, la plupart des animaux ont survécu.
Dr Mayo : « En l’absence d’astrocytes, la tumeur a rapidement disparu et, dans la plupart des cas, il n’y a pas eu de rechute, ce qui indique que les astrocytes sont essentiels à la progression et à la survie de la tumeur. Par conséquent, nous avons étudié les mécanismes sous-jacents : comment les astrocytes se transforment-ils ? des cellules qui soutiennent l’activité cérébrale normale aux cellules qui soutiennent la croissance des tumeurs malignes ? » Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont comparé l’expression génique d’astrocytes isolés de cerveaux sains et de tumeurs glioblastomes.
Ils ont trouvé deux différences principales – identifiant ainsi les changements que subissent les astrocytes lorsqu’ils sont exposés au glioblastome. Le premier changement concernait la réponse immunitaire au glioblastome. Dr Mayo : « La masse tumorale comprend jusqu’à 40 % de cellules immunitaires, principalement des macrophages recrutés dans le sang ou dans le cerveau lui-même. De plus, les astrocytes peuvent envoyer des signaux qui appellent les cellules immunitaires à des endroits du cerveau qui ont besoin de protection. Dans cette étude , nous avons constaté que les astrocytes continuent de jouer ce rôle en présence de tumeurs glioblastomes. Cependant, une fois que les cellules immunitaires invoquées atteignent la tumeur, les astrocytes les » persuadent » de » changer de côté » et de soutenir la tumeur au lieu de l’attaquer. Plus précisément, nous avons découvert que les astrocytes modifient la capacité des cellules immunitaires recrutées à attaquer la tumeur à la fois directement et indirectement – protégeant ainsi la tumeur et facilitant sa croissance. »
Le deuxième changement par lequel les astrocytes soutiennent le glioblastome consiste à moduler leur accès à l’énergie – via la production et le transfert de cholestérol vers les cellules tumorales. Dr Mayo : « Les cellules du glioblastome malin se divisent rapidement, un processus qui demande beaucoup d’énergie. L’accès aux sources d’énergie dans le sang étant bloqué par la barrière hémato-encéphalique, elles doivent obtenir cette énergie du cholestérol produit dans le cerveau. elle-même – à savoir dans « l’usine de cholestérol » des astrocytes, qui fournit généralement de l’énergie aux neurones et autres cellules cérébrales. Nous avons découvert que les astrocytes entourant la tumeur augmentent la production de cholestérol et le fournissent aux cellules cancéreuses. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que, parce que la tumeur dépend de ce cholestérol comme principale source d’énergie, l’élimination de cet approvisionnement affamera la tumeur. »
Ensuite, les chercheurs ont modifié les astrocytes proches de la tumeur pour qu’ils cessent d’exprimer une protéine spécifique qui transporte le cholestérol (ABCA1), les empêchant ainsi de libérer du cholestérol dans la tumeur. Une fois de plus, les résultats ont été spectaculaires : sans accès au cholestérol produit par les astrocytes, la tumeur est morte de faim en quelques jours seulement. Ces résultats remarquables ont été obtenus à la fois dans des modèles animaux et dans des échantillons de glioblastome prélevés sur des patients humains et sont cohérents avec l’hypothèse de famine des chercheurs.
Le Dr Mayo note : « Ces travaux jettent un nouvel éclairage sur le rôle de la barrière hémato-encéphalique dans le traitement des maladies du cerveau. Le but normal de cette barrière est de protéger le cerveau en empêchant le passage de substances du sang vers le cerveau. Mais en cas de maladie cérébrale, cette barrière rend difficile l’administration de médicaments au cerveau et est considérée comme un obstacle au traitement.Nos résultats suggèrent que, au moins dans le cas spécifique du glioblastome, la barrière hémato-encéphalique peut être bénéfique pour futurs traitements, car il génère une vulnérabilité unique – la dépendance de la tumeur au cholestérol produit par le cerveau. Nous pensons que cette faiblesse peut se traduire par une opportunité thérapeutique unique.
Le projet a également examiné les bases de données de centaines de patients atteints de glioblastome humain et les a corrélées avec les résultats décrits ci-dessus. Les chercheurs expliquent : « Pour chaque patient, nous avons examiné les niveaux d’expression des gènes qui soit neutralisent la réponse immunitaire, soit fournissent à la tumeur un apport énergétique basé sur le cholestérol. Nous avons constaté que les patients présentant une faible expression de ces gènes identifiés vivaient plus longtemps, soutenant ainsi le concept que les gènes et les processus identifiés sont importants pour la survie des patients atteints de glioblastome. »
Le Dr Mayo conclut : « Actuellement, des outils pour éliminer les astrocytes entourant la tumeur sont disponibles dans des modèles animaux, mais pas chez l’homme. Le défi consiste maintenant à développer des médicaments qui ciblent les processus spécifiques dans les astrocytes qui favorisent la croissance tumorale. les médicaments peuvent être réorientés pour inhiber les mécanismes identifiés dans cette étude. Nous pensons que les percées conceptuelles fournies par cette étude accéléreront le succès dans la lutte contre le glioblastome. Nous espérons que nos résultats serviront de base au développement de traitements efficaces pour cette maladie mortelle. cancer du cerveau et d’autres types de tumeurs cérébrales. »
