Les cellules épithéliales sont maintenues ensemble et reliées par plusieurs types de structures différentes qui forment des contacts cellule-cellule. L'une de ces structures, trouvée près de la surface supérieure de la cellule, est la jonction adhérente. Cette jonction est essentielle pour le développement des organes, l'architecture tissulaire et la fonction cellulaire; la perturbation des jonctions adhérentes peut entraîner une maladie inflammatoire de l'intestin, des troubles de la peau et des cheveux et certains types de cancer.
Des chercheurs de l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) qui étudient les jonctions adhérentes ont identifié le mécanisme d'interférence ARN (ARNi), un processus biologique qui régule l'expression des gènes, comme un complexe d'interaction critique qui influence la biologie des cellules épithéliales. Leurs résultats, publiés le 7 avril dans le Journal international des sciences moléculaires, a montré que la machinerie de l'ARNi est principalement localisée aux jonctions adhérentes dans les cellules épithéliales normales du côlon mais est mal localisée dans le cancer du côlon.
« Cela va à l'encontre du dogme sur le terrain que les composants centraux de la machinerie de l'ARNi localisent soit dans le noyau soit dans le cytoplasme. Lorsque vous regardez les tissus, il est si dominant aux jonctions apicales et une caractéristique très forte de l'épithélium colique, « a déclaré Antonis Kourtidis, Ph.D., professeur adjoint au département de médecine régénérative et de biologie cellulaire et membre associé du Hollings Cancer Center, qui étudie les jonctions adhérentes dans le comportement et la maladie des cellules.
Le laboratoire Kourtidis se concentre sur l'intersection des interactions cellule-cellule et la biologie de l'ARN. Des travaux antérieurs du Dr Kourtidis ont montré que dans les cellules Caco2 (une lignée de cellules épithéliales intestinales humaines), la protéine de jonction adhérente PLEKHA7 (domaine d'homologie de la pleckstrine contenant A7) recrute de nombreuses protéines de liaison à l'ARN, y compris des membres du noyau de l'ARNi. À la jonction des adhérents, la machinerie ARNi a régulé le traitement et la fonction des microARN suppresseurs de tumeurs (miARN). Surtout, lorsque PLEKHA7 était épuisé, la machinerie ARNi était mal localisée, plusieurs de ces miARN étaient dérégulés et les cellules devenaient plus tumorigènes.
Le laboratoire Kourtidis a décidé de s'appuyer sur ces résultats passés dans le présent document. « Quelle est la pertinence physiologique pour les tissus normaux ou pour la maladie », a demandé Kourtidis. « Dans cet article, nous voulions voir ce qui est vrai pour l'épithélium colique. »
L'examen des cellules épithéliales coliques primaires et des tissus normaux du côlon a confirmé que la machinerie ARNi co-localisée avec PLEKHA7 aux jonctions adhérentes; cependant, PLEKHA7 et la machinerie ARNi ont été mal localisés dans des échantillons de tumeurs humaines à tous les stades de la maladie. La localisation jonctionnelle de PLEKHA7 et de la machinerie ARNi a également été perdue dans plusieurs lignées cellulaires de cancer du côlon humain. Fait intéressant, il a été noté que PLEKHA7 dans ces lignées cellulaires était mal localisé en raison de l'activité accrue de la kinase humaine Src, un proto-oncogène bien caractérisé et promoteur du cancer du côlon. L'inhibition pharmacologique de Src a restauré la localisation jonctionnelle de PLEKHA7 et de la machinerie ARNi dans l'une des lignées cellulaires de cancer du côlon humain, suggérant un mécanisme potentiel de régulation.
S'appuyant sur ce mécanisme potentiel, le laboratoire de Kourtidis a examiné une autre lignée cellulaire de cancer du côlon humain dans laquelle PLEKHA7 était régulé à la baisse. L'activation de l'expression PLEKHA7 dans ces cellules a restauré la localisation de la machinerie ARNi à la jonction des adhérents, a augmenté les niveaux de miARN supprimant la tumeur et a supprimé la croissance tumorale dans un modèle murin. Ensemble, ces données suggèrent que PLEKHA7 et la localisation jonctionnelle de la machinerie ARNi pourraient jouer un rôle suppresseur de tumeur dans les cellules épithéliales.
Nous n'avons toujours pas cloué la fonction de suppression des tumeurs. Chaque indication que nous avons jusqu'à présent suggère que c'est le cas, mais nous devons vraiment le confirmer dans des modèles de souris plus spécifiques. «
Antonis Kourtidis, Ph.D., professeur adjoint au département de médecine régénérative et de biologie cellulaire et membre associé du Hollings Cancer Center
En résumé, la localisation de la machinerie ARNi aux jonctions adhérentes est une caractéristique prédominante d'un épithélium sain du côlon. De plus, la localisation et l'activité de la machinerie ARNi sont perturbées dans le cancer du côlon. Kourtidis décrit ce mécanisme agissant comme un gardien, au moins dans une certaine mesure, de l'homéostasie épithéliale.
Kourtidis dit qu'il reste encore beaucoup à apprendre, mais il attend avec impatience. Une question majeure qui demeure est de déterminer comment ce système est réglementé. Parce que l'inhibition de la Src n'a restauré la localisation du complexe ARNi que dans certaines cellules cancéreuses mais pas dans d'autres, le laboratoire Kourtidis étudie différents mécanismes régulant la localisation de PLEKHA7 et la machinerie ARNi. De plus, regarder en aval comment les miARN qui sont dérégulés lorsque le système est perturbé contribuent à la progression de la maladie est une question essentielle à laquelle il faut répondre.
Fait intéressant, PLEKHA7 s'est révélé être régulé à la baisse ou mal localisé dans les tumeurs humaines du sein et du rein, et Kourtidis pense que c'est un phénomène important pour l'homéostasie épithéliale. Les cellules épithéliales peuvent perdre leur identité lorsque la machinerie ARNi est perdue ou mal localisée, et la restauration de la localisation de la machinerie ARNi (ou les miARN en aval) pourrait servir de frein à la progression tumorale.
La source:
Université médicale de Caroline du Sud
Référence de la revue:
Nair-Menon, J., et al. (2020) La distribution prédominante de la machinerie d'ARNi aux jonctions apicales des adhérents dans les épithéliums coliques est perturbée dans le cancer. Journal international de science moléculairee. doi.org/10.3390/ijms21072559.
