Une équipe de scientifiques japonais a identifié le médicament anti-matériel approuvé, la méfloquine, comme un candidat potentiel pour traiter l’infection par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère. Plus précisément, il a été démontré que la méfloquine empêche l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes et réduit la charge virale in vitro. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
La récente pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a fait peser un lourd fardeau sur les systèmes de santé et les structures socio-économiques de nombreux pays à travers le monde.
Le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène responsable de la maladie COVID-19, est un virus à ARN simple brin à sens positif qui se propage rapidement d’humain à humain principalement via des gouttelettes respiratoires. La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 interagit avec l’enzyme 2 (ACE2) de conversion de l’angiotensine, récepteur membranaire de la cellule hôte, pour entrer et infecter les cellules hôtes.
En raison de l’indisponibilité de traitements spécifiques contre le SRAS-CoV-2, le traitement à l’hôpital des patients atteints de COVID-19 modérément ou sévèrement affectés repose principalement sur des médicaments réutilisés, tels que le remdesivir, l’hydroxychloroquine et l’interféron. Cependant, une évaluation plus approfondie est nécessaire pour évaluer l’efficacité exacte de ces médicaments dans le traitement des patients COVID-19.
L’application de médicaments antipaludiques, tels que la chloroquine et l’hydroxychloroquine, en tant que médicaments COVID-19 réutilisés, a été initiée pendant la phase précoce de la pandémie. Cependant, de nombreux essais cliniques menés par la suite n’ont pas réussi à prouver l’efficacité attendue de ces médicaments chez les patients atteints de COVID-19. En conséquence, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a annulé l’utilisation d’urgence de ces médicaments pour le traitement du COVID-19 en juin 2020. Compte tenu des trajectoires toujours croissantes du COVID-19, il est de première importance d’identifier de nouvelles thérapies avec puissante activité anti-SRAS-CoV-2.
Conception de l’étude actuelle
Les scientifiques ont effectué un criblage fonctionnel cellulaire de nombreux médicaments antiparasitaires / anti-protozoaires pour identifier de nouveaux candidats médicaments susceptibles d’offrir une activité anti-SRAS-CoV-2. Pour vérifier l’efficacité du médicament candidat sélectionné, ils ont mené une série de in vitro expériences utilisant des cellules épithéliales pulmonaires humaines et des cellules VeroE6 surexprimant TMPRSS2.
MFQ inhibe le processus d’entrée du SARS-CoV-2. (A) Cycle de vie du SRAS-CoV-2. L’infection par le SRAS-CoV-2 est initiée par l’attachement du virus aux cellules hôtes qui implique le récepteur cellulaire, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), suivi par le clivage des protéines virales Spike (S) par l’une ou l’autre sérine protéase transmembranaire (TMPRSS2) sur le membrane plasmique ou cathepsines dans l’endosome / lysosome qui induit la fusion des membranes virale et hôte. L’ARN viral est traduit, traité et répliqué pour être assemblé en virus descendant avec des protéines structurales virales et libéré de manière extracellulaire.
Observations importantes
Ils ont sélectionné 27 médicaments antiparasitaires / anti-protozoaires pour le dépistage en fonction de leur efficacité antivirale démontrée contre les virus à ARN et de leur biodisponibilité dans le plasma. En utilisant le test de l’effet cytopathique (CPE), ils ont identifié un médicament antipaludique, la méfloquine, comme un médicament anti-SRAS-CoV-2 puissant. La méfloquine, un dérivé de l’hydroxychloroquine, a réussi à réduire la production de protéines virales et à protéger les cellules des dommages induits par le virus.
Les scientifiques ont comparé l’efficacité antivirale de la méfloquine à d’autres dérivés de la chloroquine et ont observé que la méfloquine avait la puissance antivirale la plus élevée contre le SRAS-CoV-2. Une hydrophobicité considérablement plus élevée de la méfloquine en raison de deux groupes trifluorométhyle peut être responsable d’une efficacité antivirale aussi élevée.
Pour déterminer si la méfloquine interfère avec la phase d’entrée virale ou la phase de réplication, ils ont effectué l’analyse du moment de l’addition, dans laquelle les médicaments candidats sont administrés à différents moments pour vérifier les activités spécifiques. Ils ont observé que la méfloquine, lorsqu’elle était appliquée à la phase d’entrée virale, réduisait considérablement le niveau d’ARN viral. En revanche, l’administration de méfloquine après le premier cycle d’entrée virale a montré une activité antivirale beaucoup plus faible. Ces résultats suggèrent que la méfloquine peut inhiber l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes. Avec une analyse plus approfondie, ils ont constaté que la méfloquine inhibe l’entrée virale à la phase post-attachement. En d’autres termes, la méfloquine empêche l’entrée virale probablement en inhibant le clivage protéolytique de la protéine de pointe, la fusion de la membrane de la cellule virus-hôte et la translocation du virus vers le site de réplication.
Gardant à l’esprit les avantages supplémentaires possibles d’une thérapie médicamenteuse combinée, les scientifiques ont ensuite examiné l’impact combiné de la méfloquine et du nelfinavir, un inhibiteur de réplication anti-SRAS-CoV, sur les cellules infectées par le SRAS-CoV-2. Ils ont constaté que, par rapport au traitement par méfloquine ou nelfinavir seuls, le traitement combiné avec à la fois la méfloquine et le nelfinavir réduisait davantage le taux d’ARN viral. Ces résultats indiquent les effets synergiques potentiels de la méfloquine et du nelfinavir contre le SRAS-CoV-2.
Les scientifiques ont également utilisé la modélisation mathématique pour prédire l’efficacité antivirale de la méfloquine chez les patients atteints de COVID-19. Leur prédiction a révélé que la méfloquine a une longue demi-vie (plus de 400 heures) dans le plasma, suffisante pour assurer une protection à long terme. De plus, l’analyse mathématique prévoyait une réduction d’environ 7% de la charge virale et une élimination virale nettement plus rapide.
Pris ensemble, les résultats de l’étude actuelle révèlent que la méfloquine, un dérivé de l’hydroxychloroquine, a une activité antivirale significative contre le SRAS-CoV-2, au moins in vitro. De plus, il a été trouvé que l’efficacité de la méfloquine peut être améliorée en l’administrant avec des inhibiteurs de réplication virale, tels que le nelfinavir.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
