Des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Washington à Saint-Louis, ainsi que des collaborateurs de l'Université Northwestern, ont développé une approche non invasive pour traiter l'un des cancers du cerveau les plus agressifs et les plus mortels. Leur technologie utilise des structures conçues avec précision, assemblées à partir de matériaux de taille nanométrique pour administrer au cerveau un médicament puissant contre les tumeurs par le biais de gouttes nasales. La nouvelle méthode d'administration est moins invasive que des traitements similaires en cours de développement et il a été démontré chez la souris qu'elle traite efficacement le glioblastome en renforçant la réponse immunitaire du cerveau.
Les résultats ont été publiés ce mois-ci dans PNAS.
Les tumeurs du glioblastome se forment à partir de cellules cérébrales appelées astrocytes et constituent le type de cancer du cerveau le plus courant, touchant environ trois personnes sur 100 000 aux États-Unis. Le glioblastome progresse généralement très rapidement et est presque toujours mortel. Il n’existe aucun traitement curatif pour la maladie, en partie parce que l’administration de médicaments au cerveau reste extrêmement difficile.
Nous voulions changer cette réalité et développer un traitement non invasif qui active la réponse immunitaire pour attaquer le glioblastome. Grâce à cette recherche, nous avons montré que des nanostructures conçues avec précision, appelées acides nucléiques sphériques, peuvent activer de manière sûre et efficace de puissantes voies immunitaires dans le cerveau. Ceci redéfinit la manière dont l’immunothérapie anticancéreuse peut être réalisée dans des tumeurs autrement difficiles d’accès. »
Alexander H. Stegh, PhD, professeur et vice-président de la recherche au département de neurochirurgie de la famille WashU Medicine Taylor et auteur co-correspondant de l'étude.
Stegh est également directeur de recherche du Brain Tumor Center du Siteman Cancer Center, basé à l'hôpital Barnes-Jewish et à WashU Medicine.
Tumeurs froides réchauffées avec STING
Les tumeurs du glioblastome sont connues sous le nom de « tumeurs froides » car elles n'induisent pas de réponse immunitaire naturelle de l'organisme comme le font les « tumeurs chaudes » qui sont plus faciles à traiter par immunothérapies. Les chercheurs ont développé des moyens de déclencher une réaction immunitaire contre les tumeurs en stimulant une voie au sein des cellules appelée STING, qui signifie stimulateur des gènes de l'interféron. STING est déclenché lorsqu'une cellule détecte un ADN étranger et active le système immunitaire pour répondre à la menace.
Des études antérieures ont montré que les médicaments activant STING dans les tumeurs du glioblastome peuvent inciter le système immunitaire à mieux combattre le cancer. Cependant, ces agents se décomposent rapidement dans l’organisme et doivent être administrés directement dans la tumeur pour agir. Étant donné que des doses répétées sont nécessaires pour obtenir un bénéfice durable, le recours à une administration intratumorale directe nécessite des procédures hautement invasives.
« Nous voulions vraiment minimiser ce que les patients doivent subir lorsqu'ils sont déjà malades, et j'ai pensé que nous pourrions utiliser les plates-formes d'acide nucléique sphériques pour administrer ces médicaments de manière non invasive », a déclaré Akanksha Mahajan, PhD, associé de recherche postdoctoral dans le laboratoire de Stegh et premier auteur de l'étude.
Pour surmonter le problème, l'équipe Stegh a collaboré avec l'auteur co-correspondant Chad A. Mirkin, PhD, directeur de l'Institut international de nanotechnologie et professeur Rathmann de chimie à l'Université Northwestern, et son équipe. Mirkin a inventé les acides nucléiques sphériques, une classe de nanostructures qui organisent l'ADN ou l'ARN de manière dense autour d'un noyau de nanoparticules, et il a montré qu'ils ont une plus grande puissance thérapeutique que les méthodes d'administration standard. Les chercheurs de WashU Medicine et de Northwestern ont préparé une nouvelle classe d’acides nucléiques sphériques avec des noyaux d’or parsemés de courts extraits d’ADN pour déclencher l’activation de la voie STING dans des cellules immunitaires spécifiques. Pour délivrer ces médicaments au cerveau, l’équipe s’est tournée vers le nez.
La thérapie intranasale a été explorée comme méthode potentielle d'administration de médicaments ciblant le cerveau, mais aucune thérapie à l'échelle nanométrique n'avait encore été développée utilisant cette méthode pour activer les réponses immunitaires contre les cancers du cerveau.
« C'est la première fois qu'il est démontré que nous pouvons augmenter l'activation des cellules immunitaires dans les tumeurs du glioblastome lorsque nous administrons des thérapies à l'échelle nanométrique du nez au cerveau », a déclaré Mahajan.
L’équipe voulait montrer que cette approche pouvait être utilisée pour administrer le médicament de manière sélective au cerveau et qu’il agirait sur les cellules appropriées une fois arrivé sur place. Pour le premier objectif, ils ont utilisé une étiquette moléculaire sur l’acide nucléique sphérique visible sous une lumière proche infrarouge. Ils ont découvert que le nanomédicament, lorsqu'il était administré sous forme de gouttelettes dans les voies nasales de souris atteintes de glioblastome, voyageait le long du trajet du nerf principal qui relie les muscles du visage au cerveau. La réponse immunitaire provoquée dans le cerveau par le médicament était concentrée dans les cellules immunitaires spécifiques, en particulier celles de la tumeur elle-même, et déclenchait des réponses utiles dans les ganglions lymphatiques. Le médicament ne s’est pas propagé à d’autres parties du corps où il pourrait provoquer des effets secondaires indésirables.
Les examens des cellules immunitaires dans et à proximité de la tumeur ont montré que la thérapie avait réussi à activer la voie STING et à armer le système immunitaire pour combattre la tumeur.
Appliquée en association avec des médicaments conçus pour aider à activer les lymphocytes T, un autre type de cellule immunitaire, la nouvelle thérapie a éradiqué les tumeurs avec seulement une ou deux doses et a induit une immunité à long terme contre leur récidive. Pris ensemble, les résultats étaient bien meilleurs que ceux des thérapies immunitaires activant STING actuelles.
Stegh a averti que le déclenchement de la voie STING n'est pas capable de guérir les glioblastomes sans le renforcement d'autres approches thérapeutiques. L'activation de la voie STING à elle seule ne suffit pas à combattre le glioblastome, car la tumeur dispose de nombreux moyens de bloquer ou d'arrêter la réponse immunitaire que STING est censé activer. Son équipe cherche à ajouter à leur nanostructure des capacités qui activent d’autres réponses immunitaires. Cela pourrait permettre aux médecins de doubler ou tripler les objectifs thérapeutiques en une seule thérapie.
« Il s'agit d'une approche qui laisse espérer des traitements plus sûrs et plus efficaces contre le glioblastome et potentiellement d'autres cancers résistants aux traitements immunitaires, et elle marque une étape cruciale vers une application clinique », a déclaré Stegh.
