Dans une étude récente publiée dans la revue Immunologie de la nature, les chercheurs étudient les effets des signaux du microenvironnement sur la sélection dans les centres germinatifs des muqueuses et leur rôle dans le développement des lymphomes à cellules B.
Étude: Gα13 limite la prolifération induite par les nutriments dans les centres germinatifs des muqueuses. Crédit d'image : Nemes Laszlo/Shutterstock.com
Sommaire
Le rôle des cellules B dans les centres germinatifs des muqueuses
Les substances d'origine intestinale modulent les centres germinatifs (GC) dans les tissus muqueux et sont donc impliquées dans les processus d'homéostasie et de sélection pilotés par les récepteurs d'antigènes. Bien que les GC soient souvent étudiés dans le contexte de la vaccination ou de l'infection, ils peuvent également se développer au cours de l'homéostasie et du maintien réguliers des tissus muqueux.
Les GC chroniques peuvent se développer sous l'influence du microbiote intestinal et de l'alimentation. Cependant, on ne sait pas encore précisément quels facteurs alimentaires spécifiques sont impliqués dans les GC muqueux.
L'entrée des lymphocytes B dans les cellules souches hématopoïétiques peut induire des mutations nocives dans ces cellules immunitaires et augmenter par la suite le risque de certains lymphomes. Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le type de lymphome le plus courant, est associé à une hétérogénéité génétique importante provenant de différentes cellules qui initient le processus cancéreux.
Le sous-type de LDGCB de type GC B (GCB) provient des GCB. Des mutations entraînant une perte de fonction dans la sous-unité alpha 13 de la protéine G (GNA13), qui code Gα13, sont fréquemment observées dans le LDGCB-avec expression accrue de MYC, une protéine qui joue un rôle essentiel dans la croissance et la division cellulaires.
Les voies de signalisation cellulaire médiées par Gα13 entraînent une migration cellulaire réduite, ce qui confine ensuite les GCB aux niches des cellules B telles que la moelle osseuse, les organes lymphoïdes secondaires, les GC et les tissus périphériques. L'activité de Gα13 peut également empêcher l'accumulation de cellules B dans les GC, ce qui peut être médié par l'inhibition de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/protéine kinase B (Akt).
Bien que MYC et Gα13 jouent un rôle commun dans ces processus, les mécanismes moléculaires impliqués dans la relation entre ces deux protéines restent flous. L'impact de la dysrégulation de PI3K/Akt sur l'accumulation de GC en l'absence de Gα13 nécessite également des recherches supplémentaires.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont étudié l'incidence des tumeurs chez des souris dont les cellules B matures ne présentaient pas de Gα13 entre 10 et 25 mois d'âge. Des tumeurs des ganglions lymphatiques mésentériques (mLN) déficientes en Gα13 ont été obtenues à partir de ces souris pour déterminer si l'absence de Gα13 constituait un avantage dans un contexte compétitif.
Gna13f/f des souris ont été croisées avec celles possédant des allèles rapporteurs de destin inductibles par le tamoxifène spécifiques de GC pour déterminer si la perte de Gα13 entraînait une charge mutationnelle accrue en raison de la résidence prolongée de clones déficients en Gα13 dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques mésentériques.
Les chercheurs ont également déterminé si le déficit en Gα13, avec et sans activité Akt améliorée, inhibe PI3K/Akt.
Le rôle du déficit en Gα13 dans la croissance et la prolifération des GC dans les ganglions lymphatiques mésentériques a également été étudié. À cette fin, un séquençage d'acide ribonucléique (ARN) unicellulaire a été réalisé pour analyser les GCB isolés des ganglions lymphatiques mésentériques (mLN) ou des ganglions lymphatiques périphériques vaccinés (pLN) chez des souris de type sauvage (WT) ou déficientes en Gα13.
Les chercheurs ont évalué la signalisation du complexe 1 de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) (mTORC1) dans les cellules déficientes en Gα13, les cellules CD4+ (cluster of differentiation 4) appauvries et les molécules dérivées de la lymphe intestinale. Ils ont également mesuré le nombre de GCB mLN et l'expression du proto-oncogène Myc dans les chimères de moelle osseuse témoins et déficientes en Gα13. Ils ont également examiné le rôle des protéines de transport de la glutamine dans l'épuisement de Gα13 dans les GCB mLN.
Résultats de l'étude
Des souris déficientes en Gα13 ont développé des lymphomes spontanés dans les cellules B des ganglions lymphatiques lymphatiques, mais pas dans les plaques de Peyer. De plus, une prolifération accrue de GCB a été observée dans les ganglions lymphatiques drainant l'intestin, ce qui a ensuite contribué au développement du lymphome.
La glutamine alimentaire a augmenté l'accès aux vaisseaux lymphatiques intestinaux dans le mLN, favorisant ainsi la prolifération de GCB déficiente en Gα13, ce qui peut expliquer la présence de lymphomes dans l'intestin. La déficience en Gα13 a amélioré la prolifération du mLN en augmentant l'activité de mTORC1 et les niveaux de proto-oncogène Myc, conduisant ainsi à des réponses GC.
Les GCB déficients en Gα13 semblent avoir un avantage compétitif, car ils peuvent se développer avec succès dans les mLN sans le soutien des lymphocytes T ou l'influence du microbiome intestinal. La perte de la signalisation inhibitrice médiée par Gα13 sur la signalisation mTORC1 et l'expression de Myc peut améliorer le ravitaillement indépendant des lymphocytes T des GCB déficients en Gα13, conduisant ainsi à une prolifération compétitive et à une persistance clonale dans l'état GC.
La signalisation Gα13 inhibe la croissance des GC des ganglions lymphatiques lymphatiques, tandis que l'expression de l'Akt myristoylé (Myr-Akt) dans les cellules B matures favorise la formation intrinsèque des GCB dans les ganglions lymphatiques lymphatiques lymphatiques et, dans une moindre mesure, parmi les pLN vaccinés. L'expression génétique de Myr-Akt favorise également le développement de GCB de la zone claire (LZ) dans les ganglions lymphatiques mésentériques et périphériques.
Les chimères mixtes déficientes en Gα13 ont montré une prolifération accrue de GCB et une prolifération réduite de pLN. Les aliments diététiques ont favorisé le développement de GCB dépourvus de Gα13 dans les mLN. La rapamycine a inhibé mTORC1, diminuant l'avantage compétitif des cellules B déficientes en Gα13 in vitroLes GCB mLN déficients en Gα13 ont montré une prolifération et une activité Myc améliorées, principalement dépendantes de mTORC1, in vivo.
Conséquences
L'étude montre que les mutations oncogènes peuvent contourner l'homéostasie normale et favoriser la prolifération des cellules cancéreuses de manière tissulaire spécifique. La constriction de la niche semble contrôler le développement des GC, tandis que la glutamine alimentaire influence la sélection des GC dans les tissus muqueux. Les mutations de la voie Gα13 augmentent la malignité et le tropisme intestinal dans les lymphomes agressifs.
Peu d’études ont cherché à déterminer si la suppression de Gα13 entraîne un tropisme intestinal accru dans le lymphome humain. De plus, il manque encore des recherches épidémiologiques reliant les variables alimentaires au risque de développer un lymphome. Des recherches supplémentaires sont donc nécessaires pour étudier le rôle de l’alimentation dans le développement des lymphomes et si des interventions diététiques pourraient être intégrées au traitement de cette maladie.
