Les scientifiques ont créé une nouvelle plate-forme de xénogreffe de poisson zèbre pour rechercher de nouveaux traitements contre une tumeur cérébrale agressive appelée glioblastome, selon une nouvelle étude des laboratoires Gerhardt et De Smet publiée dans EMBO Molecular Medicine.
Le glioblastome est une tumeur cérébrale agressive et difficile à traiter chez l’adulte. En moyenne, les patients ne survivent que 1,5 an. La norme de traitement de cette maladie, qui comprend une intervention chirurgicale suivie d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie, n’a pas changé depuis 18 ans. Cela s’explique en partie par le fait que le cancer est très variable et présente de nombreuses différences au sein de la population de patients. Deuxièmement, ces cellules cancéreuses trompent également l’organisme de manière insidieuse : elles recrutent même des cellules immunitaires appelées macrophages pour les aider. Et troisièmement, ils sont hors de portée de la plupart des médicaments anticancéreux, qui n’ont qu’une capacité limitée à pénétrer dans les tissus cérébraux. Outre le traitement standard, les oncologues testent des médicaments sur des patients atteints de glioblastome sans aucune garantie de leur efficacité, ce qui entraîne souvent des effets secondaires indésirables.
Ces patients ont réellement besoin de nouvelles thérapies. Il est très important d’identifier les patients qui répondent à un traitement spécifique et ceux qui ne le font pas. »
Professeur Holger Gerhardt, auteur principal de l’étude et vice-directeur scientifique du Centre Max Delbrück à Berlin
Lise Finotto, auteur principal et chercheuse en cancérologie au Centre VIB-KU Leuven de biologie du cancer en Belgique et anciennement au Centre Max Delbrück, et ses collaborateurs principaux Gerhardt et Professeur Frederik De Smet à la KU Leuven, ont créé une plateforme de dépistage qui pourraient être affinés pour trouver de nouvelles cibles pour des médicaments contre le glioblastome. Il pourrait également être utilisé pour vérifier si un patient particulier répondra à une thérapie. L’étude a été publiée dans « EMBO Molecular Medicine ».
Pour comprendre comment les macrophages peuvent interagir avec les cellules de glioblastome de différents patients, les chercheurs ont créé des « avatars » de poisson zèbre. Le laboratoire de Gerhardt travaille beaucoup avec le poisson zèbre. Ces poissons de trois centimètres de long sont considérés comme de bons organismes modèles car leurs embryons sont translucides, ce qui permet de surveiller ce qui se passe à l’intérieur.
Une survie inattendue
Finotto a étudié les cellules souches de glioblastome de sept patients collectées par des scientifiques du laboratoire De Smet, qui établit une banque de tissus vivants d’échantillons de glioblastome. Elle les a injectés dans des embryons de poisson zèbre, créant ainsi des modèles de xénogreffe – un avatar pour chaque patient spécifique. Lorsqu’elle a photographié les embryons en direct, il est apparu que les cellules du glioblastome s’étaient bien adaptées à leur nouvel environnement. Elle a vu le système immunitaire du poisson zèbre envoyer des macrophages dans le cadre d’une réponse immunitaire visant à contrôler la tumeur. Mais comme c’est typique dans le cas du glioblastome, les macrophages ont été supprimés. Les tumeurs disposent de plusieurs mécanismes pour reprogrammer les macrophages afin de les aider à se développer.
« Nous voulions apprendre comment ramener les macrophages à un état attaquant les tumeurs », explique Finotto. Et un indice est apparu lorsqu’ils ont remarqué que la tumeur d’un patient ne supprimait pas la réponse normale des macrophages.
« En examinant de plus près les détails médicaux, nous avons découvert que ce patient était ce que nous appelons un ‘survivant à long terme' », explique De Smet de la KU Leuven. « C’est un terme utilisé pour désigner les patients atteints de glioblastome ayant une survie de plus de cinq ans, ce qui est exceptionnellement rare dans ce cancer du cerveau. »
Plateforme de tests
Leur curiosité à l’égard du patient est devenue le moteur du projet, explique Finotto. Lorsqu’ils ont cultivé ensemble les cellules tumorales et les macrophages et effectué le séquençage de l’ARN unicellulaire, ils ont appris qu’un gène, LGALS1, a été régulée négativement dans la tumeur du survivant à long terme par rapport aux autres. Des études antérieures ont également montré que la réduction au silence des LGALS1 dans les cellules de glioblastome peut entraîner une survie plus longue.
Les scientifiques ont confirmé leurs résultats en supprimant le gène dans l’échantillon d’un autre patient et ont observé dans les modèles de poisson zèbre que la tumeur est devenue moins invasive.
Cette plateforme pourrait être utilisée pour identifier des cibles prometteuses autres que LGALS1 pour le traitement du glioblastome, dit Finotto. Et avec un peu de raffinement, les avatars du poisson zèbre pourraient être utilisés pour identifier les traitements qui fonctionneront. Les chercheurs pourraient étudier si les cellules tumorales de patients particuliers greffés sur du poisson zèbre réagissent lorsqu’elles sont traitées avec divers médicaments afin de trouver ceux qui conduisent à une régression tumorale, explique Gerhardt.
« Armés de ces informations, nous pourrions informer l’oncologue et l’aider à prendre des décisions thérapeutiques plus éclairées pour le patient », explique De Smet.
