Dans une étude récente publiée dans Génétique naturelleun groupe de chercheurs a étudié les fondements génétiques du diabète sucré gestationnel (DG) et sa relation avec le diabète de type 2 (DT2) par le biais d’une étude d’association à l’échelle du génome ((GWAS), identifiant des facteurs génétiques distincts et partagés.
Arrière-plan
Le DSG, de plus en plus répandu dans diverses populations au cours des 15 dernières années, présente des risques importants pour les mères et les enfants, mais ses bases génétiques, notamment en relation avec le DT2, restent largement inexplorées. Le précédent GWAS sur le DG a identifié cinq locus significatifs, chevauchant pour la plupart le DT2, suggérant une étiologie génétique commune. Des recherches plus approfondies sont essentielles pour bien comprendre les facteurs et mécanismes génétiques uniques à la base du DG, distincts de ceux du DT2.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les participants ont donné leur consentement éclairé pour la recherche sur les biobanques conformément à la loi finlandaise sur les biobanques. Pour les cohortes collectées avant la loi et le lancement de FinnGen, des consentements spécifiques à l’étude ont été utilisés, puis ces cohortes ont été transférées vers des biobanques finlandaises avec l’approbation de Fimea, l’autorité nationale finlandaise de surveillance du bien-être et de la santé. Des décisions spécifiques d’accès aux biobanques étaient également en place pour les échantillons et les données FinnGen utilisés dans cette recherche.
L’étude FinnGen, un partenariat public-privé, intègre les données des biobanques finlandaises aux dossiers de santé électroniques du registre national, y compris les visites à l’hôpital et en ambulatoire, les causes de décès, les soins primaires et les dossiers de médicaments. L’étude a utilisé les données de la version R8 de FinnGen, portant sur 342 499 personnes. Le phénotypage a été soigneusement effectué, avec des critères cliniques et des dates correspondantes construits pour le diabète gestationnel et les diagnostics associés. Une « fenêtre de grossesse » a été définie et les grossesses ont été classées en fonction de critères de diabète gestationnel et de facteurs d’exclusion.
Les méthodologies de génotypage et GWAS ont été détaillées dans la documentation en ligne. Les individus FinnGen ont été génotypés à l’aide de puces Illumina et Affymetrix, suivis d’un contrôle de qualité et d’une imputation à l’aide d’un panel de référence spécifique à la population. Des individus non apparentés d’ascendance finlandaise ont été identifiés pour le GWAS, réalisé à l’aide d’une étude d’association efficace à l’échelle du GENome basée sur la régression Ridge. Méthode d’imputation pour le logiciel d’analyse exploratoire de données à grande échelle (REGENIE) avec diverses covariables.
Une cartographie fine a été réalisée à l’aide de l’algorithme Somme des effets uniques (SuSiE), en se concentrant sur un locus de 1, 5 Mo autour des polymorphismes nucléotidiques uniques (SNP) principaux de GWAS. Des signaux indépendants ont été identifiés sur la base de signaux primaires et secondaires, chacun ayant une signification à l’échelle du génome. Les études de réplication comprenaient des échantillons de FinnGen, de la biobanque estonienne, et des méta-analyses de ces cohortes, ainsi que la méta-analyse du consortium GenDIP.
Annotation des variantes impliquées à l’aide du prédicteur d’effet de variante Ensembl et comparaison avec des populations européennes non finlandaises. La colocalisation a été réalisée à l’aide de l’expression de modèle probabiliste Coloc Association Visualization, Annotation and Integration Resource (eCAVIAR), intégrant les données GWAS et Expression Quantitative Trait Loci (eQTL). L’analyse de l’enrichissement génétique a été réalisée à l’aide des résultats de l’analyse multi-marqueurs de l’annotation génomique (MAGMA), identifiant les enrichissements des tissus et des voies.
Les corrélations génétiques entre le DG et les maladies ou traits associés ont été estimées à l’aide du logiciel Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC). L’étude a également développé SCOUTJOY, un algorithme permettant de comparer l’hétérogénéité des effets génétiques des loci associés au GDM à travers les troubles. L’analyse des variantes partagées a été appliquée aux statistiques récapitulatives GWAS de T2D et GDM GWAS, classant les variantes en fonction de la taille de leur effet bivarié.
Des analyses de spécificité de type cellulaire ont été réalisées à l’aide d’ensembles de données de souris unicellulaires de haute qualité. Les associations au niveau tissulaire ont été identifiées à l’aide des données de Tabula Muris et des types de cellules spécifiques ont été analysés pour obtenir une meilleure résolution sur leur implication dans le DG et le DT2. Cette analyse comprenait la comparaison des résultats pancréatiques au séquençage de l’ARN unicellulaire humain (scRNA-seq) pour évaluer les différences dans la fonction cellulaire pancréatique et la physiologie.
Résultats de l’étude
Les chercheurs ont mené une étude GWAS sur le DG impliquant 12 332 cas et 131 109 témoins d’ascendance finlandaise issus de l’étude FinnGen. Ils ont identifié les cas à l’aide des registres finlandais de la santé et de la population, en se concentrant sur les diagnostics au cours d’une fenêtre de grossesse spécifique et en excluant le diabète préexistant. Cette étude a considérablement fait progresser les connaissances sur le GDM, en identifiant 13 régions chromosomiques associées au GDM, triplant ainsi les locus connus.
La recherche comprenait des études de réplication avec de nouveaux échantillons provenant de FinnGen et de la biobanque estonienne. La cartographie fine de ces loci a révélé 14 signaux indépendants, dont neuf nouvelles associations GDM, et des données intégrées provenant de plus de 3 800 GWAS et d’autres ressources génomiques.
La recherche comprenait également une analyse détaillée de l’étiologie génétique commune au DT2. En utilisant l’algorithme de régression Significant Cross-trait Outliers and Trends in Joint York, l’étude a révélé que les loci associés au GDM présentaient une hétérogénéité significative dans leur relation avec le DT2. Notamment, cinq de ces loci n’étaient pas associés de manière significative au DT2, mettant en évidence des facteurs génétiques distincts dans le DG. L’étude a également révélé des corrélations génétiques significatives entre le DG et 12 maladies ou traits, ainsi que huit valeurs de laboratoire de sang liées à ce trouble.
De plus, un algorithme de classification bayésien a été appliqué pour comparer les effets du DG et du DT2. Cette analyse a révélé deux classes distinctes de variantes significatives : l’une affectant principalement le DG et l’autre le DT2. Cela suggère que le risque génétique de DG se divise en deux catégories : une partagée avec le risque de DT2 et une autre influençant principalement les mécanismes gestationnels.
De plus, l’étude a exploré les modèles d’expression spécifiques à chaque type de cellule, mettant en évidence des associations significatives avec certaines populations cellulaires dans les tissus maternels, comme les cellules β pancréatiques et les neurones hypothalamiques. Cette analyse était cruciale compte tenu des changements adaptatifs majeurs induits par la grossesse.
Les résultats de l’étude soulignent la distinction partielle de l’étiologie génétique du DG par rapport au DT2. Bien que le diabète gestationnel partage une prédisposition polygénique avec le DT2, il existe une catégorie distincte de facteurs de risque génétiques, de nature principalement gestationnelle. Cela est évident dans l’effet substantiel du locus du récepteur de la mélatonine 1B (MTNR1B), qui, avec d’autres locus, indique un impact plus important sur le DG que sur le DT2.
Enfin, la recherche a reconnu la nécessité d’études plus approfondies pour comprendre pleinement les fondements moléculaires du DG. Cela comprend la caractérisation des effets moléculaires précis prédominants dans le DG, l’exploration des rôles des hormones gestationnelles et leur impact sur les voies glycémiques, et la prise en compte des effets génétiques dans des tissus spécifiques pendant la grossesse.
Les résultats de cette étude, menée auprès d’une population finlandaise, mettent en évidence la nécessité d’études supplémentaires auprès de diverses populations pour acquérir une compréhension globale des bases génétiques du DG. Ces travaux soulignent l’importance de s’intéresser aux troubles de la grossesse pour découvrir de nouveaux mécanismes physiologiques de contrôle glycémique ou homéostatique.
