Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a été signalé pour la première fois en décembre 2019 et a finalement conduit à la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Alors que les vaccins COVID-19 ont été développés puis distribués en un temps record pour aider à renforcer l’immunité de la population, de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 ont montré des preuves d’évasion immunitaire, réduisant ainsi l’efficacité du vaccin. De plus, la lenteur du déploiement des vaccins dans de nombreuses régions des pays en développement et développés a également permis la transmission continue du SRAS-CoV-2.
Pris ensemble, ces facteurs démontrent le besoin urgent de développer des médicaments antiviraux efficaces et sûrs. Un nouveau Virologie journal L’étude discute du potentiel de certains composés végétaux à bloquer la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes.
Étude: Les flavonols et les dihydroflavonols inhibent l’activité principale de protéase du SRAS-Cov-2 et la réplication du coronavirus humain 229E. Crédit d’image : photo_gonzo / Shutterstock.com
Introduction
Les plantes contiennent de nombreux produits chimiques qui ont une activité biologique dans les cellules humaines, ce qui a soutenu la recherche sur l’utilisation de ces produits chimiques dans la prévention et le traitement du COVID-19.
Le SRAS-CoV-2 et le coronavirus humain 229E (HCoV-229E) sont des coronavirus qui partagent de nombreuses similitudes, notamment une protéine de pointe de surface nécessaire à la fixation et à l’entrée des cellules, et le clivage d’un seul grand produit polyprotéique par le principal viral enzyme protéase (Mpro).
Le SARS-CoV-2 Mpro est une protéase à cystéine contenant une dyade cystéine-histidine comme site catalytique. Cette enzyme est une cible médicamenteuse attrayante, car elle joue un rôle crucial dans le cycle de vie viral, mais n’est homologue à aucune enzyme humaine.
Le HCoV-229E est un virus modèle approprié, car il est nettement moins pathogène que le SRAS-CoV-2 et peut être dépisté dans les laboratoires de niveau de biosécurité 2 (BSL2). Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont passé au crible des antiviraux existants et nouveaux qui inhibent l’activité de Mpro par une liaison covalente carbonyl-thiol impliquant le groupe cétone ou aldéhyde de la molécule médicamenteuse et le groupe thiol 145-cystéine Mpro.
Des travaux antérieurs de ces auteurs ont montré une inhibition de Mpro par des flavonols tels que la (-)-épigallotéchine-3-gallate, la (-)-catéchine-3-gallate et la (-)-épicatéchine-3-gallate, ainsi que des procyanidines sous forme dimère. Des simulations d’amarrage ont montré que cela était probablement dû à la formation de liaisons hydrogène entre l’enzyme et ces molécules.
Les flavonoïdes végétaux comprennent d’autres flavonols comme la quercétine, le kaempférol et la myricétine, ainsi que leurs dihydroflavonols. Ce sont de puissants antioxydants à activité antivirale ; ainsi, ces agents ont le potentiel d’inhiber Mpro du SRAS-CoV-2 et du HCoV-229E, car cette enzyme présente une identité de séquence de 48 % dans ces virus.
Dans la présente étude, les chercheurs ont effectué des simulations d’amarrage pour tester cette hypothèse, ainsi que des tests d’inhibition directe à l’aide de Mpro recombinant du SRAS-CoV-2.
Résultats de l’étude
Les chercheurs ont découvert que huit composés étaient capables d’inhiber l’activité de SARS-CoV-2 Mpro, tandis que cinq supprimaient la réplication de HCoV-229E en culture cellulaire.
Le SARS-CoV-2 Mpro a une poche de liaison au substrat. Il y avait 11 composés liés à cette poche de liaison, dont huit ont montré une affinité plus élevée que le médicament ebselen déjà testé. Ceux-ci comprenaient des dihydroflavonols, des flavonols et des flavonols glycosylés.
Ces flavonols se sont liés à deux sous-sites ou plus dans la poche de liaison au substrat, bloquant ainsi l’activité de Mpro. Les scores d’affinité étaient entre -8,8 et -7,4 (kcal/mol) inférieurs à ceux de l’ebselen. En revanche, deux types différents de glycosylation ont été observés pour réduire l’affinité de liaison de ces molécules au SARS-CoV-2 Mpro, sans affecter la liaison HCoV-229E Mpro.
Les essais d’inhibition ont montré que sept de ces composés inhibaient efficacement l’activité SARS-CoV-2 Mpro et leurs concentrations inhibitrices semi-maximales (IC50) se situaient entre 0,125 et 20,3 μM. De même, l’ebselen s’est avéré avoir une CI50 de 0,5 μM, tandis que parmi les composés testés, la rutine avait la CI50 la plus faible.
La quercétine, l’isoquercitrine, la dihydro quercétine, le gallate d’épigallocatéchine (EGCG) et l’épicatéchine ont également été testés pour leur capacité à inhiber la réplication du HCoV-229E en culture cellulaire. Les cinq composés ont inhibé efficacement le virus à partir d’une concentration de 2,5 μM de manière dose-dépendante.
Notamment, les données de l’étude actuelle indiquent que le HCoV-229E peut également être utilisé pour dépister les inhibiteurs du SARS-CoV-2 Mpro.
Conséquences
Les résultats de l’étude indiquent que ces flavonols et dihydroflavonols antioxydants méritent d’être développés davantage en tant qu’antiviraux potentiels dans le traitement de ces coronavirus. Le mode d’inhibition exploite ici le résidu Cys145, auquel la petite molécule ebselen s’est avérée se lier, provoquant l’inhibition de l’enzyme Mpro.
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des flavonols végétaux et des composés apparentés pour former des liaisons hydrogène avec la poche de liaison de l’enzyme, inhibant ainsi son activité. Les simulations d’amarrage ont montré que les flavonols et les dihydroflavonols se lient à la poche de liaison au substrat de Mpro. La glycosylation d’un composé, la quercétine, a augmenté la capacité du flavonol à rester au site de liaison.
Un autre dérivé de la quercétine, la rutine, avait le score d’affinité le plus bas, indiquant ainsi une inhibition plus forte de Mpro. Ces constatations ont été répétées dans le in vitro essais d’inhibition.
La quercétine, la rutine et l’isoquercétine sont des nutraceutiques déjà largement utilisés et connus pour leur innocuité et leur valeur nutritionnelle. De plus, la quercétine est facilement absorbée après administration orale, inhibe l’oxydation des lipides, réduit le risque de maladies cardiovasculaires et possède une puissante activité anti-inflammatoire.
