Une équipe de recherche de l’Université de Hong Kong (HKU) dirigée par le professeur Xiang David Li du Département de chimie en collaboration avec le Dr Yuanliang Zhai de la HKU School of Biological Sciences et le Dr Jason Wing Hon Wong et le Dr Xiucong Bao de la HKU School of Biomedical Sciences a récemment réalisé une percée majeure dans la compréhension de la manière dont les informations génétiques codées dans notre ADN sont « lues » et pourquoi les erreurs de « lecture » de ces informations peuvent souvent entraîner des anomalies du développement ou des cancers. Les résultats ont été récemment publiés dans Science.
Chaque type de cellule du corps humain (à quelques exceptions près) contient exactement la même séquence d’ADN connue sous le nom de gènes. Par conséquent, pour fabriquer un type de cellule spécifique (par exemple, une cellule souche, un neurone), chaque cellule doit soigneusement « choisir » les gènes à exprimer. Ce processus fondamental est régulé par diverses modifications des protéines histones, qui étaient auparavant considérées comme de simples bobines pour empaqueter l’ADN dans le noyau de nos cellules. Nous savons maintenant que ces modifications d’histones sont des étiquettes ou des marques sur la chromatine qui fonctionnent comme des interrupteurs principaux pour la régulation des gènes – elles déterminent quels ensembles de gènes dans une cellule doivent être « ON » ou « OFF » au bon moment et à droite. étendue. La mauvaise régulation de ce processus fondamental est à la base de nombreuses maladies humaines graves telles que les cancers.
Différents types de marques d’histones agissent comme des signaux cellulaires pour contrôler diverses machineries associées à la chromatine qui régulent l’expression des gènes, la réplication de l’ADN et la réparation des dommages. L’un des défis de la biologie de la chromatine est de savoir comment des marques d’histones particulières sont interprétées pour réaliser leur fonction biologique. Pour répondre à cette question, il est essentiel de trouver les « lecteurs », une classe de protéines qui reconnaissent des marques d’histones spécifiques et les « traduisent » en augmentant ou en diminuant l’expression des gènes en conséquence.
Cependant, les «lecteurs» de nombreuses marques d’histones sont encore inconnus, ce qui limite notre capacité à comprendre leur rôle dans la régulation des gènes. Un intérêt de longue date du laboratoire du professeur Li est le développement de nouvelles approches chimiques pour identifier les «lecteurs» d’histone qui pourraient être difficiles à trouver en utilisant des méthodes biologiques traditionnelles. L’une de ces méthodes utilise un peptide contenant une marque d’histone (c’est-à-dire un petit fragment de protéine histone) qui agit comme « appât » pour « pêcher » les « lecteurs » qui reconnaissent la marque.
La clé du succès n’est pas seulement « l’appât », mais également un « hameçon » spécialement conçu qui est équipé d’un groupe chimique activé par la lumière pour capturer les « lecteurs » lors de l’exposition à la lumière UV. »
Professeur Xiang David Li, Département de chimie, HKU
Dans cette étude, l’équipe s’est concentrée sur une marque de méthylation au niveau de l’histone H3 lysine 79 (H3K79me2). Dans les cellules humaines, cette marque se trouve dans les gènes activement exprimés. La perte de H3K79me2 dans les embryons de mammifères peut entraîner de multiples anomalies du développement, notamment une croissance altérée, une dilatation cardiaque et la mort. D’autre part, H3K79me2 a été trouvé à des niveaux anormalement élevés et aux mauvais endroits (par exemple, les gènes favorisant le cancer) dans une variété de cancers tels que la leucémie infantile.
Malgré son importance biologique dans la régulation des gènes, le mécanisme de la « traduction » de cette marque n’est pas clair, car les « lecteurs » de H3K79me2 n’ont pas été trouvés depuis sa découverte il y a 20 ans. En fait, au fil des ans, de nombreux laboratoires ont essayé diverses approches pour rechercher ces « lecteurs ». « C’est un grand défi d’identifier les « lecteurs » de H3K79me2, même avec nos nouvelles approches chimiques développées précédemment », a déclaré le professeur Li. Il y a deux obstacles majeurs à surmonter. Premièrement, la « lecture » des marques peut impliquer non seulement la marque elle-même, mais également toute l’histone et même le complexe histone-ADN appelé nucléosome. En d’autres termes, la reconnaissance de H3K79me2 par ses «lecteurs» peut nécessiter un contexte natif de nucléosome ou de chromatine. Deuxièmement, l’interaction entre les « lecteurs » et H3K79me2 peut être faible, voire transitoire, et donc facilement perdue pendant le processus de « pêche ».
« Pour capturer les « lecteurs » H3K79me2, nous devons mettre à jour notre ‘appât’ et notre ‘hameçon' », a déclaré Li. Mais ce n’était pas anodin. Le laboratoire de Li a passé plus de cinq ans à développer son nouvel outil. Au lieu d’utiliser un petit fragment de la protéine histone, ils ont synthétisé chimiquement un nucléosome intact avec un « crochet » trifonctionnel amélioré et H3K79me2 comme « appât » (Figure 2). À l’aide de cette nouvelle technologie, l’équipe a réussi à identifier une protéine appelée ménine comme « lecteur » de H3K79me2.
Pour comprendre comment menin « lit » la marque H3K79me2, l’équipe a adopté une technologie de pointe appelée cryo-microscopie électronique pour visualiser les détails moléculaires de cette interaction. « Démêler les détails de la façon dont la ménine lie la méthylation de H3K79 est essentiel pour concevoir de nouveaux médicaments pour traiter les cancers associés à H3K79me2 mal régulé », a déclaré le professeur Li.
Les travaux pionniers de Li et de ses collaborateurs ont fait progresser notre compréhension des processus biologiques fondamentaux de la régulation des gènes. Ces découvertes ouvrent également de nouvelles opportunités pour développer de nouveaux agents thérapeutiques pour traiter les maladies humaines causées par des niveaux anormaux de méthylation de H3K79.
