Des chercheurs du Smidt Heart Institute de Cedars-Sinai ont identifié comment les cellules biologiques du stimulateur cardiaque ; les cellules qui contrôlent votre rythme cardiaque ; peuvent « riposter » contre les thérapies pour corriger biologiquement les rythmes cardiaques anormaux. La recherche a également découvert une nouvelle façon d’augmenter l’efficacité des thérapies à base d’ARN en contrôlant cette activité de « riposte ».
Ce nouveau concept, publié aujourd’hui dans la revue à comité de lecture Cellule Rapports Médecineest une étape importante dans l’évolution et la création des stimulateurs cardiaques biologiques, qui visent à remplacer un jour les stimulateurs cardiaques électroniques traditionnels.
« Nous sommes tous nés avec un groupe spécialisé de cellules cardiaques qui rythment nos battements cardiaques », a déclaré Eugenio Cingolani, MD, auteur principal de l’étude et directeur du programme de cardiogénétique au Smidt Heart Institute de Cedars-Sinai. « Mais chez certaines personnes, ce rythme cardiaque naturel est trop lent, ce qui nécessite un stimulateur cardiaque électronique. »
Bien que les stimulateurs cardiaques électroniques aient sauvé de nombreuses vies depuis leur invention dans les années 1950, il existe des limitations et des effets secondaires, notamment la durée de vie de la batterie, les infections liées à l’appareil et les défaillances du système. Ils comportent également des risques, notamment une infection, un gonflement, des saignements, des caillots sanguins, des dommages aux vaisseaux sanguins voisins et, dans certains cas, un poumon effondré.
« Mais le plus gros problème est que les machines ne résolvent pas le problème », a déclaré Cingolani. « Ils vous permettent seulement de trouver un moyen de contourner cela. Notre intention est de créer une solution biologique, des cellules que nous pouvons reprogrammer dans le cœur pour stabiliser naturellement le rythme cardiaque. »
Dans la dernière étude de recherche, Cingolani et son équipe ont exploité la même technologie d’ARN messager modifié (ARNm) utilisée pour créer les vaccins Pfizer et Moderna COVID-19. L’ARNm transporte les informations des gènes pour fabriquer des protéines, les éléments constitutifs de la vie.
Un vaccin à ARNm est essentiellement un code qui, lorsqu’il pénètre dans une cellule, lui dit de fabriquer une protéine spécifique.
Dans leur dernière étude de recherche, les chercheurs ont injecté à des souris de laboratoire un ARNm chimiquement modifié pour exprimer une protéine appelée TBX18. Ce faisant, ils ont découvert que les cellules cardiaques « ripostaient » : elles inhibaient l’expression de la protéine TBX18 en produisant des microARN, les propres molécules régulatrices de la nature qui affinent spécifiquement l’expression des gènes. En conséquence, la quantité de protéine TBX18 produite était insuffisante pour soutenir le rythme cardiaque.
L’équipe a cherché un moyen de contourner l’effet suppresseur des microARN. Après avoir identifié les microARN précis impliqués, les chercheurs ont utilisé des antagonistes chimiques pour supprimer spécifiquement ces microARN, augmentant l’expression de la protéine TBX18 et stabilisant le rythme cardiaque.
« Ce concept selon lequel les cellules » ripostent « contre l’ARN modifié est d’une importance pratique, car il suggère comment on pourrait améliorer l’efficacité de la thérapie par ARN », a déclaré l’auteur de l’étude Eduardo Marbán, MD, PhD, directeur exécutif du Smidt Heart Institute et du Professeur émérite de la Fondation de la famille Mark S. Siegel. « Nous avons maintenant une image plus claire de la façon d’inhiber les microARN, de relâcher le frein et, finalement, d’obtenir une meilleure expression des gènes. »
D’une importance égale, les chercheurs ont découvert une réaction similaire – la capacité des cellules à riposter – est en jeu dans la limitation de l’expression du VEGF-A, un type alternatif d’ARN messager chimiquement modifié qui a été utilisé pour développer de nouveaux vaisseaux sanguins.
Dans une prochaine étape, Cingolani, Marbán et l’équipe prévoient des études supplémentaires pour évaluer l’efficacité et l’innocuité à long terme, en vue d’appliquer éventuellement les connaissances pour améliorer l’efficacité de la thérapie par ARNm dans les essais cliniques.
