Nous commençons à mieux comprendre comment se forment les plaques protéiques «amyloïdes-β», impliquées dans les maladies dégénératives du cerveau, notamment les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Les progrès récents réalisés par des chercheurs en Allemagne pourraient éventuellement suggérer de nouvelles options pour la prévention ou le traitement des maladies.
L’équipe, à l’Université Martin Luther de Halle Wittenberg, rend compte de ses conclusions dans la revue en libre accès Chimie bioorganique.
Fibrilles et plaques
Les molécules amyloïdes-β sont de petites protéines connues sous le nom de peptides, qui se combinent pour former des agrégats appelés fibrilles, qui peuvent alors former de plus grandes «plaques».
Certains amyloïdes ont des fonctions en santé normale, mais les plaques amyloïdes dommageables s’accumulent dans l’espace à l’extérieur et entre les cellules cérébrales dans les maladies dégénératives du cerveau, en particulier la maladie d’Alzheimer. Certaines preuves récentes suggèrent que les plaques amyloïdes peuvent également se produire à l’intérieur des cellules.
Les peptides, comme toutes les protéines, sont composés de molécules d’acides aminés liées en chaînes plus longues. La séquence dans laquelle les acides aminés sont liés détermine comment les peptides et les protéines se replient en structures complexes et interagissent.
Un virage en épingle à cheveux crucial
Les chercheurs ont entrepris d’explorer l’importance d’acides aminés spécifiques sur le repliement et les interactions des peptides amyloïdes-β. Ils y sont parvenus en générant des séquences peptidiques synthétiques et en les incorporant dans les peptides naturels pour étudier l’effet de faire des changements spécifiques dans la séquence d’acides aminés. Cela comprenait l’ajout d’acides aminés que l’on ne trouve normalement pas dans les peptides, mais imitant la région native de «virage bêta» de la molécule amyloïde-β.
Ils ont concentré leur attention sur cette région en forme de virage en épingle à cheveux de deux des peptides naturels connus sous le nom de Aβ40 et Aβ16-35. Ils ont identifié certains remplacements d’acides aminés qui ont activé l’agrégation des peptides, mais d’autres qui l’ont inhibée. Cela confirme que la structure du tour en épingle à cheveux joue un rôle important dans le contrôle du processus d’agrégation. Apprendre à inhiber l’agrégation peptidique dommageable pourrait offrir des informations cruciales sur la prévention de la formation de plaques amyloïdes, ou même la perturbation des plaques existantes.
Peptides inhibiteurs
Dans la découverte la plus significative en termes de potentiel clinique, le mélange de peptides synthétiques spécifiques avec les versions naturelles a inhibé la fibrillation, qui est considérée comme une étape importante pour la formation de la plaque. Ces résultats préliminaires ont été obtenus dans des solutions simples des peptides, plutôt que dans des cellules vivantes ou des animaux, mais ils suggèrent une piste prometteuse pour de futures recherches.
L’équipe a également réalisé des tests de toxicité sur des cellules nerveuses de souris comme première étape vers l’exploration du potentiel clinique des peptides synthétiques. Ces tests ont révélé « seulement une toxicité mineure » des peptides capables d’inhiber la fibrillation.
L’importance la plus immédiate de ce travail sera d’améliorer la compréhension des caractéristiques moléculaires qui favorisent l’agrégation amyloïde. Mais les chercheurs notent également le « grand potentiel » pour le développement de petits inhibiteurs peptidiques de la formation d’amyloïdes.
Les options existantes pour traiter la maladie d’Alzheimer et les maladies dégénératives associées sont très limitées, de sorte que toutes les pistes d’amélioration potentielles suscitent un vif intérêt. Cette recherche actuelle s’ajoute à un nombre croissant de travaux explorant le potentiel clinique des peptides modifiés. Les connaissances acquises pourraient également révéler des options pour l’utilisation de médicaments à petites molécules pour interférer avec la formation de plaques, plutôt que d’utiliser directement des peptides.
La source:
Référence du journal:
Deike, S., et coll. (2020) Peptides synthétiques mimétiques β-Turn comme inhibiteurs de l’agrégation amyloïde-β. Chimie bioorganique. doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104012.
