Les femmes plus âgées pourraient être vulnérables à l'inflammation nocive des nouvelles thérapies génétiques pour traiter les maladies oculaires incurables, selon de nouvelles recherches. L'étude dirigée par l'Université de Bristol, publiée dans Thérapie moléculairerévèlent comment l'âge et le sexe affectent l'inflammation causée par les traitements de thérapie génique et pourraient endommager l'œil. Les résultats pourraient aider à améliorer l'efficacité de la thérapie pour les conditions oculaires et met en évidence la nécessité d'un traitement personnalisé pour réduire les risques et assurer un meilleur résultat pour tous les patients.
Environ deux millions de personnes vivent avec une perte de vue au Royaume-Uni. Avec plus d'un million de personnes aveugles et partiellement aperçantes vivant avec une perte de vue causée par un état de santé oculaire à long terme qui ne peut pas être inversé, comme la dégénérescence maculaire liée à l'âge, le glaucome et les maladies oculaires diabétiques.
Jusqu'à récemment, certaines maladies des yeux étaient considérées comme incurables mais de nouvelles techniques de thérapie génique se sont révélées très prometteuses. Cependant, des preuves croissantes des essais cliniques ont signalé des problèmes d'inflammation inattendue des yeux, entraînant une perte de vision chez certains patients.
L'inflammation est un défi majeur pour ce type de traitement car il peut limiter son efficacité. Les chercheurs de Bristol voulaient mieux comprendre comment l'œil réagit aux méthodes utilisées pour dispenser la thérapie, et non la maladie elle-même, pour améliorer la sécurité et l'efficacité des traitements futurs.
Dans les techniques de thérapie génique, un virus inoffensif appelé virus adéno-associé (AAV) est modifié pour livrer les gènes thérapeutiques dans les cellules à l'arrière de l'œil, les aidant à fonctionner normalement et à prévenir la maladie. Ce système de livraison est largement utilisé dans la thérapie génique car il peut entrer efficacement dans les cellules et fournir les instructions génétiques nécessaires pour traiter les troubles, tels que ceux qui peuvent entraîner une perte de vue et une cécité.
Les scientifiques pensent que certains des effets secondaires indésirables de la thérapie génique de l'AAV sont causés par le système immunitaire reconnaissant le virus de la livraison comme potentiellement nocif. Cela a un impact sur l'efficacité de la thérapie génique soit directement par l'inflammation, soit indirectement car il limite la dose nécessaire.
Pour améliorer la sécurité et l'efficacité de ces thérapies géniques, les chercheurs ont voulu mieux comprendre ces réponses afin qu'ils puissent développer des stratégies de gestion. Pour tester cette théorie, l'équipe de recherche a comparé, dans les modèles animaux, comment les cellules oculaires masculines et féminines de différents âges (jeunes, d'âge moyen et plus âgées) ont répondu à la thérapie génique de l'AAV.
L'étude a montré que les cellules immunitaires des femmes plus âgées réagissent différemment au système d'administration et présentent un risque accru de réactions nocives, causant des dommages à l'œil.
L'équipe de recherche a découvert que les cellules oculaires des jeunes modèles animaux masculins et féminines avaient une réponse immunitaire à court terme similaire. Cependant, la façon dont les cellules immunitaires (microglie et cellules T) ont réagi au niveau moléculaire et cellulaire était différente entre les cellules mâles et féminines.
Au fur et à mesure que les cellules vieillissaient, les chercheurs ont constaté que l'inflammation avait duré plus longtemps et était plus grave dans les deux sexes. Alors que les cellules des hommes plus âgés avaient un schéma de réponse immunitaire cohérent, les cellules des femmes plus âgées avaient une réponse de stress et d'inflammation beaucoup plus forte qui était liée aux signes de dommages rétiniens.
Les résultats suggèrent que le sexe et l'âge jouent un rôle important dans la façon dont le corps réagit à la thérapie génique de l'AAV, indiquant que les femmes plus âgées pourraient avoir un risque accru de réactions nocives qui pourraient endommager l'œil et entraîner une perte de vision chez certains patients.
Les thérapies géniques sont un outil émergent pour traiter les maladies oculaires incurables et une approche de premier plan en cours de développement pour traiter une variété de troubles oculaires qui entraînent une perte de vue, y compris héréditaire – avec une thérapie génique approuvée maintenant disponible – et des maladies liées à l'âge.
Nos résultats sont les premiers à démontrer l'âge et le sexe influence le risque de réactions inflammatoires défavorables significatives dans l'œil aux thérapies génétiques. La recherche a mis en évidence le besoin critique de séparer les patients pour le traitement de la thérapie génique en fonction du sexe, de l'âge et du risque. Il souligne également la nécessité de comprendre le bénéfice du risque-récompense de la thérapie génique et indique que les patientes plus âgées pourraient être à risque d'effets indésirables graves par toute thérapie génique oculaire prospective. «
Dr. Alison Clare, associée de recherche principale de la Bristol Medical School: Translational Health Sciences (ophtalmologie) et auteur principal de l'étude
La recherche a été soutenue par le National Institute for Health and Care Research (NIHR) Biomedical Research Center basé au Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust et UCL Institute of Ophthalmology, Wellcome (Institutional Translation Partnership Award), Medical Research Council (Impact Accélération Compte),, Sight Research UK et le Underwood Trust.
