Environ cinq pour cent des adénocarcinomes pulmonaires, l'une des formes les plus courantes de cancer du poumon, sont entraînées par une fusion défectueuse de deux gènes, EML4 et ALK. Cette fusion se traduit par différentes variantes, et jusqu'à présent, les cliniciens ont traité tous les patients avec ces fusions de la même manière. Cependant, de nouvelles recherches menées par des scientifiques du German Cancer Research Center (DKFZ) et de l'Université de Stanford montrent que toutes les variantes de fusion ne se comportent pas. L'équipe a découvert que la variante EML4-ALK V3 entraîne des tumeurs plus agressives que la variante V1 et répond moins efficacement aux médicaments ciblés. Les résultats peuvent ouvrir la voie à des thérapies plus personnalisées.
Lorsque certaines parties des gènes EML4 et ALK fusionnent, elles créent une protéine anormale qui alimente la croissance du cancer. Mais la longueur et la structure de cette protéine de fusion varient selon l'endroit où les gènes se cassent et se rejoignent, donnant naissance à différentes variantes.
Jusqu'à présent, tous les patients atteints de fusions ALK ont été regroupés et traités avec les mêmes médicaments. Nos recherches montrent que cette approche unique sur toutes les différences biologiques importantes. «
Rocío Sotillo, auteur principal de DKFZ
Différentes variantes, différents résultats
En utilisant la technologie CRISPR / CAS9, les chercheurs ont créé des modèles de souris qui reproduisent les deux variantes humaines les plus courantes. Ils ont constaté que la variante V3 provoque des tumeurs beaucoup plus agressives que la variante V1. Les souris avec des tumeurs pilotées par V3 ont développé des masses tumorales plus importantes plus rapidement et ont eu un temps de survie plus court.
Les chercheurs ont également étudié l'influence de 29 soi-disant gènes suppresseurs de tumeurs sur les tumeurs pulmonaires basées sur la fusion. Les gènes suppresseurs de tumeurs protègent normalement contre la croissance cellulaire incontrôlée. Étonnamment, leur effet s'est avéré dépendre fortement de la variante EML4-ALK respective: alors que certains gènes suppresseurs ont ralenti la croissance des tumeurs V1, ils ont eu peu d'effet sur les tumeurs V3 – et vice versa.
Implications pour le traitement
« Nous avons constaté que la réponse médicamenteuse dépend vraiment de la variante de fusion », explique Mulham Najajreh, auteur de l'étude. « Les cellules tumorales portant la variante V1 étaient beaucoup plus sensibles au lorlanib inhibiteur d'ALK, tandis que ceux avec la variante V3 ont montré une résistance. Nous avons également vu que des altérations génétiques supplémentaires, telles que la perte du suppresseur tumoral PTEN, peuvent changer davantage l'efficacité du traitement. »
Une évaluation des données du plus grand ensemble de données de patient des cancers du poumon EML4-ALK positifs à ce jour a confirmé les différences: les patients avec différentes variantes portaient souvent différentes co-mutations. Cela suggère que les formes de cancer du poumon EML4-ALK devraient être prises en compte de manière plus différenciée et, à l'avenir, peut-être également traitée de manière spécifique à la variante.
« Nos résultats montrent que toutes les fusions EML4-alc ne sont pas les mêmes. « À long terme, la connaissance de la variante de fusion exacte pourrait aider à sélectionner des traitements encore plus spécifiquement adaptés à la maladie individuelle ».
Cette recherche a été soutenue par le Centre allemand de la recherche pulmonaire, la recherche mondiale sur le cancer et les National Institutes of Health. «
