De nouvelles recherches du RIKEN Center for Brain Science (CBS) au Japon montrent qu’un déficit de la méthylation des histones pourrait conduire au développement de troubles du spectre autistique (TSA). Une variante humaine du SUV39H2 gène a conduit les chercheurs à examiner son absence chez la souris. Publié dans Psychiatrie Moléculaire, l’étude a révélé qu’en leur absence, les souris adultes présentaient une inflexibilité cognitive similaire à ce qui se produit dans l’autisme, et les souris embryonnaires présentaient une expression mal régulée des gènes liés au développement du cerveau. Ces résultats représentent le premier lien direct entre la SUV39H2 gène et TSA.
Les gènes sont activés et désactivés tout au long de notre développement. Mais la variation génétique signifie que ce qui est désactivé chez certaines personnes reste activé chez d’autres. C’est pourquoi, par exemple, certains adultes peuvent digérer les produits laitiers et d’autres sont intolérants au lactose ; le gène de fabrication de l’enzyme lactase est désactivé lorsque certaines personnes deviennent adultes, mais pas d’autres. Une façon d’activer et de désactiver les gènes consiste à utiliser un processus appelé méthylation des histones dans lequel des enzymes spéciales transfèrent des groupes méthyle aux protéines d’histones qui sont enroulées autour de l’ADN.
Les variations des gènes liés à la méthylation au cours du développement du cerveau peuvent entraîner de graves problèmes. Une telle variation se produit dans un trouble rare appelé syndrome de Kleefstra, dans lequel une mutation empêche la méthylation de H3K9 – un emplacement spécifique sur l’histone H3. Parce que le syndrome de Kleefstra ressemble à l’autisme à certains égards, les chercheurs de RIKEN CBS dirigés par Takeo Yoshikawa ont recherché des variations spécifiques à l’autisme dans les gènes qui peuvent modifier H3K9. Parmi neuf de ces gènes, ils ont trouvé une variante dans un gène de la méthyltransférase H3K9–SUV39H2–qui était présent dans l’autisme, et le muté SUV39H2 a empêché la méthylation lorsqu’il a été testé en laboratoire. Des résultats de perte de fonction similaires ont été trouvés pour la version souris de la variante.
L’étape suivante consistait à voir ce qui se passe chez les souris qui n’ont pas la SUV39h2 gène. Sur le plan comportemental, les chercheurs ont découvert que les souris pouvaient apprendre une tâche cognitive simple, mais avaient du mal lorsque la tâche nécessitait une flexibilité cognitive. Dans la tâche simple, les souris ont appris à obtenir une récompense en poussant une porte aux coins diagonaux alternés d’une cage. Après avoir bien fait cela, les emplacements de récompense possibles sont passés aux deux autres coins diagonaux.
Les souris génétiquement modifiées l’ont fait ainsi que les souris de type sauvage. Dans une autre tâche, après avoir appris à alterner entre les deux coins diagonaux, seul l’emplacement d’une récompense a été changé. Lorsque les souris ont été mises au défi d’alterner au hasard entre ces deux tâches, les souris de type sauvage ont pu s’adapter rapidement, mais le SUV39h2-les souris déficientes ont pris beaucoup plus de temps.
Cette tâche d’apprentissage par inversion en série était essentielle. L’inflexibilité cognitive est un symptôme central du TSA, et notre nouvelle tâche a permis d’aborder cette caractéristique comportementale d’une manière que les études précédentes sur la souris ne pouvaient pas. »
Shabeesh Balan, premier auteur
Lorsque les chercheurs ont examiné ce qui s’est passé dans le cerveau de la souris lorsque la méthylation de H3K9 ne s’est pas produite, ils ont découvert que des gènes importants qui sont généralement réduits au silence au début du développement étaient activés chez les souris expérimentales. « SUV39h2 est connu pour être exprimé au début du développement neurologique et pour méthyler H3K9 », explique Yoshikawa. « Cela permet de contrôler les gènes qui devraient être désactivés. Mais sans cela, les gènes du groupe de protocadhérines β étaient anormalement exprimés à des niveaux élevés chez les souris embryonnaires. » Parce que les protocadhérines sont essentielles à la formation des circuits neuronaux, les chercheurs pensent avoir trouvé une voie biologique importante qui pourrait être au cœur de plusieurs troubles du développement neurologique. .
L’équipe a ensuite vérifié l’importance de SUV39H2 dans les TSA humains en constatant que son expression était plus faible dans le cerveau post-mortem des personnes atteintes de TSA que dans les témoins. « Ce qui a commencé par une mutation avec perte de fonction chez une seule personne atteinte de TSA », explique Yoshikawa, « a conduit à un paysage causal général pour les TSA qui aboutit à une anomalie des circuits cérébraux ».
Il a déjà été proposé que les protocadhérines soient liées à un large éventail de troubles mentaux. Cette étude montre que l’activation de la SUV39H2 gène est une thérapie potentielle pour les troubles mentaux – y compris les TSA – qui devrait être étudiée de manière plus approfondie dans les études futures.
