La recherche révèle une cause potentielle de neurotoxicité due à l'immunothérapie

Revue par Emily Henderson, B.Sc.21 sept 2020

Une nouvelle recherche a révélé la présence jusque-là inconnue de CD19 – une molécule de cellule B ciblée par l'immunothérapie des cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) pour traiter la leucémie, le lymphome et le myélome multiple – dans les cellules cérébrales qui protègent la barrière hémato-encéphalique (BBB) .

Selon l'équipe de recherche dirigée par Avery Posey, PhD, professeur assistant de pharmacologie des systèmes et de thérapie translationnelle à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et Research Health Science Specialist au caporal Michael J. Crescenz VA Medical Center à Philadelphie, PA.

Nos travaux ont révélé qu'il existe une expression de CD19 dans un sous-ensemble de cellules qui sont, une, pas des cellules B, et deux, potentiellement liées à la neurotoxicité que nous observons chez les patients traités par thérapie cellulaire CAR T ciblant CD19. La question suivante est la suivante: pouvons-nous identifier une meilleure cible pour éliminer les tumeurs malignes liées aux cellules B autres que CD19, ou pouvons-nous concevoir autour de cette expression de cellule cérébrale de CD19 et construire une cellule CAR T qui prend des décisions en fonction du type de cellule qu'elle rencontre- -par exemple, les cellules CAR T qui tuent les cellules B qu'elles rencontrent, mais épargnent les cellules cérébrales positives CD19? « 

Avery Posey, PhD

Comme cela arrive si souvent dans les entreprises scientifiques, le chemin de cette découverte a été fait quelque peu par hasard. Kevin Parker, étudiant au doctorat à Stanford et co-auteur de l'article, était à la maison en train d'analyser des ensembles de données de séquençage de cellule unique précédemment publiés pendant son temps libre. Il a trouvé l'expression de CD19 dans un ensemble de données d'échantillons de cerveau fœtal qui semblait étrange, car la sagesse acceptée était que CD19 n'existait que dans les cellules B. Son laboratoire a donc contacté les pionniers de l'immunothérapie des cellules CAR T, Penn Medicine.

« J'ai suggéré que nous testions cela comme un modèle préclinique. Lorsque nous avons traité le modèle de souris avec des cellules CAR T ciblant la version murine de CD19, nous avons trouvé ce qui ressemble au début des neurotoxicités », a déclaré Posey.

L'équipe a observé une augmentation de la perméabilité du BBB lorsque le CD19 de souris était ciblé par les cellules CAR T, même chez les souris dépourvues de cellules B, mais pas lorsque le CD19 humain était ciblé comme traitement témoin (les souris n'expriment pas le CD19 humain).

« Encore plus intéressant, cette perméabilité BBB était plus sévère lorsque les cellules CAR T étaient alimentées par une protéine costimulatrice appelée CD28 que lorsque les cellules CAR T utilisaient 4-1BB », a déclaré Posey. « Cette différence de gravité de la perméabilité BBB est en corrélation avec ce nous connaissons les observations cliniques des neurotoxicités liées aux cellules CAR T – la fréquence des patients présentant une neurotoxicité de haut grade est plus faible pour ceux qui ont reçu les cellules CAR T à base de 4-1BB. « 

Son équipe a cherché à étudier l'incidence plus élevée de neurotoxicité dans les immunothérapies dirigées contre CD19, par rapport aux traitements ciblant d'autres protéines de cellules B, telles que CD20. Notamment, les cellules CD19 CAR T sont sensibles même à de faibles niveaux de densité d'antigène CD19, ce qui souligne l'importance d'identifier tout réservoir potentiel de CD19 autre que les cellules B.

La découverte par les chercheurs de molécules CD19 dans le cerveau prouve que cette augmentation de la neurotoxicité est due aux immunothérapies à cellules CAR-T dirigées contre CD19. Posey a dit, cependant, que généralement cette neurotoxicité est temporaire et que les patients se rétablissent.

Cette recherche met également en évidence l'utilité potentielle du développement d'un atlas unicellulaire humain complet pour la médecine clinique. Le séquençage est une mesure non biaisée, à l'échelle du génome, de l'expression génique qui peut capturer même des populations de cellules rares. Ces types de cellules rares pourraient autrement être omis dans les mesures des tissus en vrac en raison de leur faible fréquence, mais comme le démontre cette étude, ils pourraient être d'une importance cruciale pour comprendre les effets cliniques de la thérapie ciblée. Alors que les cellules CAR T actuelles ne reconnaissent qu'un seul antigène, les générations futures de cellules CAR T pourraient être capables de faire la distinction entre des combinaisons uniques d'antigènes cibles pour améliorer leur spécificité de type cellulaire. Les chercheurs envisagent qu'une base de données complète sur l'expression des gènes dans tous les types de cellules humaines permettra l'identification précise des antigènes cibles spécifiques au type de cellule qui peuvent être utilisés pour concevoir des immunothérapies cellulaires sûres et efficaces.

« C'est ce que nous pensons être l'un des plus gros messages à retenir », a déclaré Posey. «L'incroyable utilité de l'atlas monocellulaire ou de la technologie de séquençage cellulaire unique pour déterminer si une immunothérapie potentielle ou une cible médicamenteuse va être présente quelque part dans le corps que nous ne nous attendrions normalement pas à ce qu'elle soit normalement basée sur la pensée conventionnelle et si cette expression peut entraîner une toxicité . « 

On pense que CD19 est une molécule restreinte à la lignée – se comportant d'une manière fonctionnellement et structurellement limitée. Mais cette étude montre qu'un petit pourcentage de cellules cérébrales expriment également CD19.

« Nous n'aurions pas identifié cela grâce au séquençage en masse, où nous examinons une population de cellules par rapport à un seul type de cellule », a déclaré Posey. « Ce n'est que grâce au séquençage d'une seule cellule que nous sommes en mesure d'identifier qu'il y a ce très petit pourcentage de cellules dans le cerveau qui contiennent également cette molécule, contrairement à la pensée populaire. »